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12.5: Epigenética - Biología

12.5: Epigenética - Biología


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Aristóteles pensó que un embrión emergió de una masa amorfa, una "semilla menos preparada con un alma nutritiva y todas las partes del cuerpo". El desarrollo mucho más tardío del microscopio condujo a descripciones más detalladas (aunque inexactas) del desarrollo embrionario. En 1677, nada menos que una luminaria que Anton von Leeuwenhoek, al mirar un esperma humano con su microscopio, pensó que vio un ser humano en miniatura en su interior. El pequeño humano, o homúnculo, se convirtió en el epítome de preformación teoría.

William Harvey, también en el siglo XVII, describió cambios en la morfología en los embriones en desarrollo de pollos (y otros animales). Harvey acuñó el término epigénesis para contrarrestar la idea de que cualquier estructura adulta diminuta en los óvulos o espermatozoides simplemente creció durante la gestación embrionaria. Mientras tanto, otros experimentos llevaban a los embriólogos a la conclusión de que el entorno físico y químico de un embrión afectaba fuertemente el desarrollo. Así, la temperatura, el pH y, en el caso de los huevos de gallina, la posición de incubación, afectan el desarrollo embrionario. En una serie de experimentos muy elegantes informados en 1924, Hans Speeman informó que las células asociadas con la diferenciación de una región de un embrión podrían trasplantarse a una parte diferente del mismo embrión, oa otro embrión por completo, donde induciría el desarrollo de nuevos tejidos. . Ganó el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1935 por su descubrimiento de embriones. organizadores que indujo la morfogénesis.

Otros embriólogos (incluido Conrad Waddington) demostraron que las células muertas por congelación o ebullición aún inducían morfogénesis después de ser colocadas en un embrión. Por tanto, las sustancias químicas reales influyen en la embriogénesis. El hecho de que las diferencias en el medio ambiente físico o químico pudieran afectar el desarrollo embrionario llevó a muchos a concluir que el medio ambiente desempeñaba el papel dominante y que los genes desempeñaban solo uno menor en el fenotipo final de un organismo. A diferencia de la mayoría de sus compañeros embriólogos, Waddington creía en un papel más equitativo de los genes y el medio ambiente en la determinación del fenotipo. Adaptando el término epigenesis, acuñó el término epigenética para describir el impacto del medio ambiente en el desarrollo embrionario (1942, The Epigenotype. Endeavour. 1: 18–20).

En ese momento, el concepto de epigenética condujo a una controversia entre la naturaleza y la crianza. Ahora entendemos que las diferencias en la influencia ambiental pueden hacer que los individuos con los mismos genes (genotipo) varíen en apariencia (fenotipo). Una versión moderna del argumento naturaleza versus crianza tiene más que ver con rasgos complejos, por ejemplo, cuánto influyen la genética versus el medio ambiente en la inteligencia, la psicología y el comportamiento. Hay mucho por hacer y poca evidencia para resolver estas preguntas ... y probablemente demasiados factores que afectan estos rasgos para separarlos experimentalmente.

En estos días, el campo de la epigenética analiza de cerca las interacciones de proteínas en eucariotas que afectan la expresión génica. Estas interacciones cambian la estructura NO de los genes (o ADN), sino de las proteínas (y otras moléculas) que afectan la forma en que se utilizan el ADN y los genes. Como hemos visto, el control de la transcripción involucra factores de transcripción que reconocen y se unen a secuencias reguladoras en el ADN como potenciadores o silenciadores. Estas interacciones proteínaADN a menudo requieren cambios estructurales selectivos en la conformación de los genes circundantes a la cromatina. Estos cambios pueden ser profundos y estables, y no se deshacen fácilmente.

Un ejemplo de epigenética es la herencia de las alteraciones de la proteína cromatina que acompañan a los cambios de expresión génica en el desarrollo. Dada una señal apropiada, digamos una hormona en el momento adecuado, algunas células responden con reordenamientos de cromatina y la expresión de un nuevo conjunto de genes. El nuevo patrón de expresión génica define una célula que se ha diferenciado. Cientos, incluso miles de cambios de este tipo acompañan el progreso desde un óvulo fertilizado hasta un organismo eucariota completamente maduro. Cada uno de estos cambios en una célula se transmite a las generaciones futuras de células por mitosis, lo que representa los diferentes tejidos y órganos del organismo. Por lo tanto, los muchos diferentes epigenomas que representan nuestras células diferenciadas son heredable.

En resumen, la epigenética es el estudio de cuándo y cómo las células indiferenciadas (células madre embrionarias y más tarde adultas) adquieren sus características epigenéticas y luego transmiten su información epigenética a las células progenitoras. Como veremos en breve, la herencia epigenética no se limita a las células somáticas, ¡sino que puede abarcar generaciones! Primero, veamos esta breve historia de nuestra comprensión cambiante de la evolución.

Jean-Baptiste Lamarck propuso (por ejemplo) que cuando el cuello de una jirafa se alargaba para poder alcanzar la comida más arriba en los árboles, ese carácter sería heredado por la siguiente generación de jirafas. Según Lamarck, la evolución fue útil, con el objetivo de mejorar.

Más tarde, Darwin publicó sus ideas sobre la evolución por seleccion natural, donde la naturaleza selecciona de rasgos preexistentes en los individuos (la materia prima de la evolución). El individuo que por casualidad tiene un rasgo útil tiene una ventaja de supervivencia (y reproductiva) en un entorno alterado.

Más tarde, con el redescubrimiento de los experimentos genéticos de Mendel, quedó cada vez más claro que los genes de un organismo se heredan, se transmiten de generación en generación y son la base de los rasgos de un organismo. A principios del siglo XX, se descartó la noción de Lamarck de personajes adquiridos a propósito.

La herencia epigenética implica un modelo epigenético además de nuestro modelo de ADN. Esto significa que, además de transmitir los genes de un progenitor masculino y femenino, las características epigenómicas (qué genes se expresan y cuándo) también se transmiten a la siguiente generación. Waddington lo sospechó desde el principio, llamando al fenómeno asimilación genética, y una vez más creó controversia! ¿La asimilación genética hace que Lamarck tenga razón después de todo? Destacados biólogos del desarrollo acusaron a Waddington de promover una evolución intencionada. Waddington y otros negaron la acusación, tratando de explicar cómo la información epigenética podría ser heredable, sin conducir a útil evolución.

¿Existe, de hecho, un código epigenético? Los datos de la pequeña ciudad sueca de Överkalix llevaron a un renovado interés en los fenómenos epigenéticos. Considere la meticulosa cosecha, nacimiento, enfermedad, muerte y otros registros demográficos y de salud recopilados y analizados por L. O. Bygren y sus colegas del Instituto Karolinska de Suecia.

En la siguiente tabla se muestra una muestra de los datos de Bygren.

¡Al buen médico le pareció que el entorno influía en la herencia! Es como si el medio ambiente estuviera causando una cambio adquirido en el abuelo que se transmite no a una, sino a través de dos generaciones ... ¡y de una manera específica por sexo!

Este fenómeno se demostró posteriormente de forma experimental con la exposición de ratas preñadas a una toxina. Los cachorros de rata nacidos de madres expuestas sufrieron una variedad de enfermedades. Esto podría esperarse si los efectos tóxicos sobre la madre se transmitieran a los cachorros en desarrollo, por ejemplo, a través de la placenta. Sin embargo, cuando las crías de rata macho enfermas maduraron y se aparearon con hembras, las crías de la nueva camada crecieron sufriendo las mismas enfermedades que el padre macho. Esta a pesar de que las hembras embarazadas en este caso NO estuvieron expuestas a las toxinas. Debido a que la hembra original ya estaba embarazada cuando estuvo expuesta, las células de la línea germinal (óvulos, esperma) de su camada no habían sufrido mutaciones. en el útero. Esto solo podría significar que los patrones epigenéticos de expresión génica causados ​​por la toxina en las células de la línea germinal de las crías (aquellas destinadas a convertirse en espermatozoides y óvulos) en el útero fueron retenidos durante el crecimiento hasta la madurez sexual y luego pasaron a su progenie, incluso mientras se gestaban en una hembra normal no expuesta.

Para conocer algunos hallazgos experimentales interesantes sobre cómo la dieta influye en el cambio epigenético en Drosophila, haga clic aquí. Para obtener evidencia reciente del papel de la metilación del ADN masculino en la herencia epigenética transgeneracional, consulte este enlace.

En estos días, el término epigenética describe cambios hereditarios en las modificaciones de la cromatina y la expresión génica. Ahora sabemos que las configuraciones epigenéticas de la cromatina que son más estables incluyen patrones de modificación de histonas (acetilación, fosforilación, metilación…) o ADN (metilación, fosforilación…). Dichos cambios pueden convertir la fibra de 30 nm en el collar de nucleosomas de "perlas en una cuerda" de 10 nm ... y viceversa. Tales cambios en la cromatina (remodelación de la cromatina) conducen a patrones alterados de expresión génica, ya sea durante el desarrollo normal o cuando están alterados por factores ambientales (abundancia o límites en la nutrición, toxinas / venenos u otras opciones de estilo de vida). El estudio activo de los patrones de metilación del ADN incluso tiene su propio nombre, ¡metilómica! Consulte Definiciones y nomenclatura de epigenética para obtener más nomenclatura epigenética.
Cerremos este capítulo con una pregunta y algunas observaciones. ¿Puede estar seguro de que su hábito de fumar no afectará la salud de sus hijos o nietos? ¿Qué hay de tus hábitos alimenticios? ¿Bebiendo? No da un poco de miedo saber que tengo un epigenoma de línea germinal crédulo que puede verse influenciado por mi comportamiento, bueno o malo. Y que mis hijos (y tal vez nietos) heredarán mi legado epigenético mucho antes de que obtengan mi casa y mi dinero. Y puede que eso no sea todo ... ¡la memoria epigenética en C. elegans puede extenderse hasta 14 generaciones! Lea sobre la herencia epigenética resultante del consumo de cocaína de papá en Sins of the Father y sobre la herencia epigenética multigeneracional en Epigenetic Memory en Caenorhabditis elegans.


Predicción epigenética de rasgos complejos y muerte.

La elaboración de perfiles de metilación del ADN en todo el genoma (ADNm) ha permitido el desarrollo de predictores moleculares para una multitud de rasgos y enfermedades. Tales predictores pueden ser más precisos que los fenotipos autoinformados y podrían tener aplicaciones clínicas.

Resultados

Aquí, los modelos de regresión penalizados se utilizan para desarrollar predictores de ADNm para diez factores modificables de salud y estilo de vida en una cohorte de 5087 individuos. Utilizando una cohorte de prueba independiente que comprende 895 individuos, se examina la proporción de varianza fenotípica explicada en cada rasgo en busca de predictores genéticos y basados ​​en ADNm. Las curvas de características del operador del receptor se generan para investigar el rendimiento predictivo de los predictores basados ​​en ADNm, utilizando fenotipos dicotomizados. La relación entre las puntuaciones de DNAm y la mortalidad por todas las causas (norte = 212 eventos) se evalúa mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox. Se ha demostrado que los predictores de ADNm para el tabaquismo, el alcohol, la educación y la relación cintura-cadera predicen la mortalidad en modelos multivariados. Los predictores muestran una discriminación moderada de obesidad, consumo de alcohol y colesterol HDL. Existe una excelente discriminación del estado actual de tabaquismo, una peor discriminación de las personas con educación universitaria y las que tienen colesterol total alto, LDL con colesterol remanente y cocientes de colesterol total: HDL.

Conclusiones

Los predictores de DNAm se correlacionan con factores de estilo de vida asociados con la salud y la mortalidad. Pueden complementar los predictores de la edad basados ​​en ADNm para identificar los perfiles de estilo de vida de las personas y predecir el riesgo de enfermedad.


Genética y epigenética en obesidad

La obesidad es una de las cargas sanitarias más amenazadoras en todo el mundo y su prevalencia ha aumentado notablemente en las últimas décadas. La obesidad puede considerarse un rasgo hereditario. La identificación de casos raros de obesidad monogénica reveló que los circuitos hipotalámicos y el eje cerebro-adiposo juegan un papel importante en la regulación de la homeostasis energética, el apetito, el hambre y la saciedad. Por ejemplo, las mutaciones en el gen de la leptina causan obesidad al comer en exceso casi sin supresión. La obesidad común (multifactorial), que probablemente sea el resultado de una interacción concertada de factores genéticos, epigenéticos y ambientales, está claramente relacionada con la predisposición genética por múltiples variantes de riesgo, que, sin embargo, solo representan una pequeña parte de la variabilidad general del IMC. Aunque GWAS abrió nuevas vías para dilucidar la compleja genética detrás de la obesidad común, la comprensión de los mecanismos biológicos relacionados con el riesgo específico que contribuye a la obesidad sigue siendo poco conocida. Los factores no genéticos, como la conducta alimentaria o la actividad física, modulan fuertemente el riesgo individual de desarrollar obesidad. Estos factores pueden interactuar con la predisposición genética a la obesidad a través de mecanismos epigenéticos. Por lo tanto, aquí, revisamos el conocimiento actual sobre la obesidad monogénica y común (multifactorial) destacando los importantes avances recientes en nuestro conocimiento sobre cómo la regulación epigenética está involucrada en la etiología de la obesidad.

Palabras clave: Marcadores epigenéticos Variantes genéticas Obesidad Medicina de precisión Especificidad tisular.


La epigenética y nuestro medio ambiente

Varios científicos están investigando cómo usar la epigenética para ayudar a curar el cuerpo. Otros buscan determinar cómo las cicatrices físicas o emocionales del entorno de uno o los primeros años, junto con nuestro estilo de vida y hábitos, pueden afectar nuestra edad biológica y los resultados a medida que envejecemos.

Por ejemplo, el investigador Morgan Levine, Ph.D., del Departamento de Patología de la Universidad de Yale, financiado por la NIA, ha logrado grandes avances en la aplicación del análisis computacional moderno para encontrar biomarcadores que se relacionen con las diferencias entre el calendario y la edad biológica. Los biomarcadores son firmas en el cuerpo que pueden ayudar a medir procesos naturales o enfermedades, infecciones o exposición a toxinas. Levine usó un enfoque de aprendizaje automático para encontrar patrones en grandes estudios longitudinales como la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de los CDC para identificar un conjunto de nueve biomarcadores que eran predictores precisos del riesgo, el funcionamiento y la mortalidad de enfermedades futuras cuando se combinaban con las edades del calendario de los participantes.

Muchas veces definiremos la edad biológica en una dimensión, pero sabemos que el envejecimiento en sí es multidimensional, por lo que queremos comprender mejor el envejecimiento personal, no solo el ritmo sino la diversidad de experiencias, además de diferentes factores de riesgo basados ​​en el estilo de vida o los antecedentes. .

- Morgan Levine, Ph.D.

La investigación de Levine ha mostrado evidencia de grandes diferencias en los resultados del envejecimiento saludable entre grupos socioeconómicos. Por ejemplo, el envejecimiento acelerado entre los afroamericanos hace que su edad biológica sea aproximadamente tres años mayor que la de sus pares blancos de la misma edad cronológica. “Vemos enormes disparidades entre los grupos raciales y étnicos”, dijo Levine. "No creemos que sean diferencias genéticas innatas, sino más bien sobre lo que los diferentes grupos experimentan y encuentran a lo largo de sus vidas".

Terrie Moffitt, Ph.D., de la Universidad de Duke, otro investigador de este campo apoyado por la NIA, estudia cómo los factores sociales y de comportamiento en la vida temprana pueden influir en las diferencias a largo plazo en la edad biológica, la mortalidad y los resultados de salud. Su equipo rastrea la adversidad de la vida temprana, el estrés crónico, la salud infantil, la personalidad y la inteligencia junto con piezas de rompecabezas menos medibles pero vitales, como la conexión social, el aislamiento y un sentido de propósito a lo largo de nuestras vidas.

Moffitt y su equipo estudian datos de estudios longitudinales como el Estudio multidisciplinario de salud y desarrollo de Dunedin de Nueva Zelanda, que ha estado rastreando y evaluando a los participantes desde principios de la década de 1970. Un estudio reveló un factor sorprendente relacionado con nuestra edad biológica: los niveles de inteligencia medidos antes en la vida. Los participantes de Dunedin que obtuvieron puntuaciones más altas en las pruebas de coeficiente intelectual cuando eran niños tenían medidas de edad biológica más jóvenes en la edad adulta que los demás participantes con menor inteligencia infantil.

Hay muchas explicaciones posibles. Podría ser que los niños con un coeficiente intelectual más alto crezcan y se conviertan en adultos que tienden a tener trabajos administrativos en interiores que son menos agotadores físicamente y requieren menos exposición a los factores estresantes, por lo que no acumulan años de edad biológica adicional. Quizás una mayor inteligencia significa una red de apoyo familiar más fuerte, acceso a recursos y comprensión de la importancia de una dieta saludable y ejercicio.

Pero Moffitt ve la conexión de por vida entre la tasa de envejecimiento y la inteligencia como un rompecabezas que necesita más estudio. Ella dice que podría subrayar la importancia de trabajar para cerrar las brechas en educación, nutrición y atención médica para los niños en riesgo en todo el mundo.

"Existe la posibilidad de que la inteligencia infantil sea como un canario en la mina de carbón", dijo. “El cerebro es nuestro órgano más hambriento y utiliza la mayor cantidad de recursos de todo el cuerpo. Entonces, podría ser que si hay algo malo en alguna parte del cuerpo con la salud física, se manifieste primero en las funciones del cerebro. Entonces, aunque los niños a menudo se ven bastante sanos, si les das pruebas de CI, puedes encontrar alguna variación que te dé una pista de quién terminará envejeciendo rápido o lentamente ".

Múltiples estudios han demostrado que las minorías raciales y étnicas tienden a tener un estatus socioeconómico y niveles de educación más bajos, lo que tiende a coexistir con niveles más altos de adversidad, trauma, obesidad, adicción, depresión y estrés. Todos estos deben tenerse en cuenta, junto con la biología, si realmente queremos obtener una imagen precisa del envejecimiento humano y las diferentes tasas de envejecimiento y las variaciones en la resistencia a los obstáculos. La investigación sobre este tipo de disparidades en la salud sigue siendo una prioridad estratégica para NIA.


Epigenética y salud

Los cambios epigenéticos pueden afectar su salud de diferentes maneras:

  1. Infecciones
    Los gérmenes pueden cambiar su epigenética para debilitar su sistema inmunológico. Esto ayuda a que el germen sobreviva.

Tuberculosis micobacteriana causa tuberculosis. Las infecciones con estos gérmenes pueden provocar cambios en las histonas de algunas de sus células inmunitarias que provocan la desactivación IL-12B gene. Apagando & ldquooff & rdquo el IL-12B gen debilita su sistema inmunológico y mejora la supervivencia de Tuberculosis micobacteriana (3).

  1. Cáncer
    Ciertas mutaciones aumentan las probabilidades de desarrollar cáncer. Asimismo, algunos cambios epigenéticos aumentan su riesgo de cáncer. Por ejemplo, tener una mutación en el BRCA1 El gen que le impide funcionar correctamente hace que sea más probable que tenga cáncer de mama y otros cánceres. De manera similar, el aumento de la metilación del ADN que da como resultado una disminución BRCA1 La expresión genética aumenta el riesgo de cáncer de mama y otros cánceres (4). Si bien las células cancerosas tienen una mayor metilación del ADN en ciertos genes, los niveles generales de metilación del ADN son más bajos en las células cancerosas en comparación con las células normales. Los diferentes tipos de cáncer que se parecen pueden tener diferentes patrones de metilación del ADN. La epigenética se puede utilizar para ayudar a determinar qué tipo de cáncer tiene una persona o puede ayudar a encontrar cánceres difíciles de detectar antes. La epigenética por sí sola no puede diagnosticar el cáncer, y los cánceres deberían confirmarse con más pruebas de detección.

Los cánceres colorrectales tienen un aumento de metilación en el 9 DE SEPTIEMBRE gene. Algunas pruebas comerciales basadas en la epigenética para el cáncer colorrectal analizan los niveles de metilación del ADN en el 9 DE SEPTIEMBRE gene. Cuando se utilizan con otras pruebas de detección de diagnóstico, estas pruebas basadas en la epigenética pueden ayudar a detectar el cáncer en una etapa temprana (5) (6).

  1. Nutrición durante el embarazo
    El entorno y el comportamiento de una mujer embarazada durante el embarazo, por ejemplo, si come alimentos saludables, puede cambiar la epigenética del bebé y los rsquos. Algunos de estos cambios pueden permanecer durante décadas y pueden hacer que el niño sea más propenso a contraer ciertas enfermedades.

Las personas cuyas madres estaban embarazadas de ellos durante la hambruna tenían más probabilidades de desarrollar ciertas enfermedades como enfermedades cardíacas, esquizofrenia y diabetes tipo 2 (7). Aproximadamente 60 años después de la hambruna, los investigadores observaron los niveles de metilación en personas cuyas madres estaban embarazadas durante la hambruna. Estas personas habían aumentado la metilación en algunos genes y disminuido la metilación en otros genes en comparación con sus hermanos que no estuvieron expuestos a la hambruna antes de su nacimiento (8) (9) (10). Estas diferencias en la metilación podrían ayudar a explicar por qué estas personas tenían una mayor probabilidad de padecer ciertas enfermedades más adelante en la vida (7) (10) (11) (12).


Contenido

Los nucleosomas son porciones de ADN bicatenario (dsDNA) que se envuelven alrededor de complejos de proteínas llamados núcleos de histonas. Estos núcleos de histonas se componen de 8 subunidades, dos de cada una de las histonas H2A, H2B, H3 y H4. Este complejo de proteínas forma una forma cilíndrica que envuelve el dsDNA con aproximadamente 147 pares de bases. Los nucleosomas se forman como un paso inicial para la compactación del ADN que también contribuye al soporte estructural y cumple funciones funcionales. [2] Estos roles funcionales son contribuidos por las colas de las subunidades de histonas. Las colas de histonas se insertan en los surcos menores del ADN y se extienden a través de la doble hélice, [1] lo que las deja abiertas a modificaciones involucradas en la activación transcripcional. [3] La acetilación se ha asociado estrechamente con aumentos en la activación transcripcional, mientras que la desacetilación se ha relacionado con la desactivación transcripcional. Estas reacciones ocurren después de la traducción y son reversibles. [3]

El mecanismo de acetilación y desacetilación tiene lugar en los grupos NH3 + de los residuos de aminoácidos de lisina. Estos residuos se encuentran en las colas de las histonas que forman el nucleosoma del dsDNA empaquetado. El proceso es ayudado por factores conocidos como histonas acetiltransferasas (HAT). Las moléculas HAT facilitan la transferencia de un grupo acetilo de una molécula de acetil-coenzima A (Acetil-CoA) al grupo NH3 + en lisina. Cuando se va a desacetilar una lisina, los factores conocidos como histonas desacetilasas (HDAC) catalizan la eliminación del grupo acetilo con una molécula de H2O. [3] [4]

La acetilación tiene el efecto de cambiar la carga general de la cola de histonas de positiva a neutra. La formación de nucleosomas depende de las cargas positivas de las histonas H4 y de la carga negativa en la superficie de los dominios de pliegues de las histonas H2A. La acetilación de las colas de histonas interrumpe esta asociación, lo que conduce a una unión más débil de los componentes nucleosomales. [1] Al hacer esto, el ADN es más accesible y conduce a que más factores de transcripción puedan llegar al ADN. Por tanto, se sabe que la acetilación de histonas aumenta la expresión de genes mediante la activación de la transcripción. La desacetilación realizada por moléculas HDAC tiene el efecto contrario. Al desacetilar las colas de las histonas, el ADN se envuelve más firmemente alrededor de los núcleos de las histonas, lo que dificulta que los factores de transcripción se unan al ADN. Esto conduce a niveles reducidos de expresión génica y se conoce como silenciamiento génico. [5] [6] [7]

Las histonas acetiladas, los núcleos proteicos octoméricos de los nucleosomas, representan un tipo de marcador epigenético dentro de la cromatina. Los estudios han demostrado que una modificación tiende a influir en si se llevará a cabo otra modificación. Las modificaciones de las histonas no solo pueden causar cambios estructurales secundarios en sus puntos específicos, sino que pueden causar muchos cambios estructurales en ubicaciones distantes que inevitablemente afectan la función. [8] A medida que se replica el cromosoma, las modificaciones que existen en los cromosomas parentales se transmiten a los cromosomas hijos. Las modificaciones, como parte de su función, pueden reclutar enzimas para su función particular y pueden contribuir a la continuación de las modificaciones y sus efectos después de que haya tenido lugar la replicación. [1] Se ha demostrado que, incluso después de una replicación, la expresión de genes puede verse afectada muchas generaciones de células más tarde. Un estudio mostró que, tras la inhibición de las enzimas HDAC por Tricostatin A, los genes insertados junto a la heterocromatina céntrica mostraron una mayor expresión. Muchas generaciones de células más tarde, en ausencia del inhibidor, la expresión génica aumentada todavía se expresaba, lo que muestra que las modificaciones pueden llevarse a cabo a través de muchos procesos de replicación, como la mitosis y la meiosis. [8]

Histona acetiltransferasa (HAT) Editar

Las histonas acetiltransferasas, también conocidas como HAT, son una familia de enzimas que acetilan las colas de histonas del nucleosoma. Esta y otras modificaciones se expresan en función de los distintos estados del entorno celular. [2] Se han documentado muchas proteínas con capacidad de acetilación y, después de un tiempo, se clasificaron en función de las similitudes de secuencia entre ellas. Estas similitudes son altas entre los miembros de una familia, pero los miembros de diferentes familias muestran muy poca semejanza. [9] Algunas de las familias principales identificadas hasta ahora son las siguientes.

Familia GNAT Editar

Las N-acetiltransferasas (GNAT) relacionadas con 5 (Gcn5) no desprendibles de control general son una de las muchas familias estudiadas con capacidad de acetilación. [10] Esta superfamilia incluye los factores Gcn5 que se incluyen en los complejos SAGA, SLIK, STAGA, ADA y A2, Gcn5L, factor asociado a la proteína de unión a p300 / CREB (PCAF), Elp3, HPA2 y HAT1. [10] [11] Las características principales de la familia GNAT incluyen dominios HAT de aproximadamente 160 residuos de longitud y un bromodominio conservado que se ha encontrado que es un motivo de direccionamiento acetil-lisina. [9] Se ha demostrado que Gcn5 acetila sustratos cuando forma parte de un complejo. [11] Se ha descubierto que la Gcn5 recombinante participa en la acetilación de las histonas H3 del nucleosoma. [2] [11] En menor medida, se ha descubierto que también acetila las histonas H2B y H4 cuando se relaciona con otros complejos. [2] [3] [11] PCAF tiene la capacidad de actuar como una proteína HAT y acetilar histonas, puede acetilar proteínas no histonas relacionadas con la transcripción, así como actuar como coactivador en muchos procesos, incluida la miogénesis, el receptor nuclear -activación mediada y activación señalizada por factor de crecimiento. Elp3 tiene la capacidad de acetilar todas las subunidades de histonas y también muestra participación en la holoenzima de la ARN polimerasa II. [2]

Familia MYST Editar

MOZ (proteína de dedo de zinc de leucemia monocítica), Ybf2 / Sas3, Sas2 y Tip60 (proteína de interacción Tat) componen MYST, otra familia bien conocida que exhibe capacidades de acetilación. Esta familia incluye Sas3, acetiltransferasa esencial relacionada con SAS (Esa1), Sas2, Tip60, MOF, MOZ, MORF y HBO1. Los miembros de esta familia tienen múltiples funciones, no solo con genes activadores y silenciadores, sino que también afectan el desarrollo y tienen implicaciones en enfermedades humanas. [11] Sas2 y Sas3 están involucrados en el silenciamiento de la transcripción, MOZ y TIF2 están involucrados en la formación de productos de translocación leucémica, mientras que MOF está involucrado en la compensación de dosis en Drosophila. MOF también influye en la espermatogénesis en ratones, ya que participa en la expansión de la fosforilación de H2AX durante las etapas de meiosis de leptoteno a paquiteno. [12] Los dominios HAT para esta familia son aproximadamente 250 residuos que incluyen dominios de unión a zinc ricos en cisteína, así como dominios cromáticos N-terminales. Las proteínas MYST Esa1, Sas2 y Sas3 se encuentran en la levadura, MOF se encuentra en Drosophila y ratones, mientras que Tip60, MOZ, MORF y HBO1 se encuentran en humanos. [9] Tip60 tiene funciones en la regulación de la transcripción de genes, se ha encontrado que HBO impacta el proceso de replicación del ADN, MORF es capaz de acetilar histonas libres (especialmente H3 y H4) así como histonas nucleosomales. [2]

Familia p300 / CBP Editar

La proteína adenoviral asociada a E1A de 300 kDa (p300) y la proteína de unión a CREB (CBP) constituyen la siguiente familia de HAT. [10] Esta familia de HAT contiene dominios HAT que tienen aproximadamente 500 residuos de longitud y contienen dominios bromodominios, así como tres dominios ricos en cisteína-histidina que ayudan con las interacciones de proteínas. [9] Se sabe que estos HAT acetilan todas las subunidades de histonas en el nucleosoma. También tienen la capacidad de acetilar y mediar en proteínas no histonas involucradas en la transcripción y también están involucradas en el ciclo celular, la diferenciación y la apoptosis. [2]

Otros HATs Editar

Hay otras proteínas que tienen capacidad de acetilación pero difieren en estructura a las familias mencionadas anteriormente. Un HAT se llama coactivador 1 del receptor de esteroides (SRC1), que tiene un dominio HAT ubicado en el extremo C-terminal de la proteína junto con una hélice-bucle-hélice básica y dominios PAS A y PAS B con un motivo de interacción del receptor LXXLL en la mitad. Otro es ATF-2 que contiene un dominio de activación transcripcional (ACT) y un dominio de unión a ADN de cremallera básica (bZip) con un dominio HAT en el medio. El último es TAFII250 que tiene un dominio quinasa en la región N-terminal, dos dominios bromodominios ubicados en la región C-terminal y un dominio HAT ubicado en el medio. [13]

Histona desacetilasa (HDAC) Editar

Hay un total de cuatro clases que clasifican las histonas desacetilasas (HDAC). La Clase I incluye HDAC 1, 2, 3 y 8. La Clase II se divide en dos subgrupos, Clase IIA y Clase IIB. La Clase IIA incluye HDAC 4, 5, 7 y 9, mientras que la Clase IIB incluye HDAC 6 y 10. La Clase III contiene las Sirtuinas y la Clase IV contiene solo HDAC11. [5] [6] Las clases de proteínas HDAC se dividen y agrupan basándose en la comparación con las homologías de secuencia de Rpd3, Hos1 y Hos2 para las HDAC de clase I, HDA1 y Hos3 para las HDAC de clase II y las sirtuinas para las HDAC de clase III. [6]

HDAC Clase I Editar

HDAC1 y amp HDAC2 Editar

HDAC1 y amp HDAC2 pertenecen a la primera clase de HDAC y están más estrechamente relacionados entre sí. [5] [6] Al analizar las secuencias generales de ambas HDAC, se encontró que su similitud era aproximadamente un 82% homóloga. [5] Se ha descubierto que estas enzimas son inactivas cuando se aíslan, lo que llevó a la conclusión de que deben incorporarse con cofactores para activar sus capacidades desacetilasas. [5] Hay tres complejos de proteínas principales en los que HDAC 1 y 2 pueden incorporarse. Estos complejos incluyen Sin3 (llamado así por su proteína característica mSin3A), complejo de remodelación y desacetilación de nucleosomas (NuRD) y Co-REST. [5] [6] El complejo Sin3 y el complejo NuRD contienen HDAC 1 y 2, la proteína 48 asociada a Rb (RbAp48) y RbAp46 que constituyen el núcleo de cada complejo. [2] [6] Sin embargo, pueden ser necesarios otros complejos para iniciar la máxima cantidad de actividad disponible posible. Las HDAC 1 y 2 también pueden unirse directamente a proteínas de unión al ADN como Yin y Yang 1 (YY1), proteína de unión a Rb 1 y Sp1. [5] Se ha descubierto que las HDAC 1 y 2 expresan funciones reguladoras en genes clave del ciclo celular, incluido p21. [6]

La actividad de estas HDAC puede verse afectada por la fosforilación. Una mayor cantidad de fosforilación (hiperfosforilación) conduce a un aumento de la actividad desacetilasa, pero degrada la formación de complejos entre las HDAC 1 y 2 y entre HDAC1 y mSin3A / YY1. Una cantidad de fosforilación (hipofosforilación) más baja de lo normal conduce a una disminución en la cantidad de actividad desacetilasa, pero aumenta la cantidad de formación del complejo. Los estudios de mutación encontraron que la fosforilación principal ocurre en los residuos Ser 421 y Ser 423. De hecho, cuando estos residuos mutaron, se observó una reducción drástica en la cantidad de actividad de desacetilación. [5] Esta diferencia en el estado de fosforilación es una forma de mantener un nivel óptimo de fosforilación para garantizar que no haya una expresión excesiva o insuficiente de desacetilación. Las HDAC 1 y 2 se han encontrado exclusivamente en el núcleo. [2] [6] En ratones con inactivación de HDAC1 (KO), se encontró que los ratones morían durante la embriogénesis y mostraban una reducción drástica en la producción pero una mayor expresión de los inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (CDKI) p21 y p27. Ni siquiera la regulación al alza de las otras HDAC de Clase I podría compensar la pérdida de HDAC1. Esta incapacidad para recuperarse de HDAC1 KO lleva a los investigadores a creer que hay tanto unicidad funcional para cada HDAC como una interrelación regulatoria entre factores. [6]

HDAC3 Editar

Se ha descubierto que HDAC3 está más estrechamente relacionado con HDAC8. HDAC3 contiene una región no conservada en la región C-terminal que se encontró necesaria para la represión transcripcional, así como su actividad desacetilasa. También contiene dos regiones, una llamada Señal de localización nuclear (NLS) y Señal de exportación nuclear (NES). El NLS funciona como una señal para la acción nuclear, mientras que un NES funciona con HDAC que realizan trabajo fuera del núcleo. La presencia de ambas señales para HDAC3 sugiere que viaja entre el núcleo y el citoplasma. [5] Incluso se ha descubierto que HDAC3 interactúa con la membrana plasmática. [6] El mediador silenciador para los receptores de ácido retinoico y hormona tiroidea (SMRT) y los factores correpresores del receptor nuclear (N-CoR) deben ser utilizados por HDAC3 para activarlo. [5] [6] Al hacerlo, adquiere la capacidad de coprecipitar con las HDAC 4, 5 y 7. La HDAC3 también se puede encontrar complejada junto con la proteína relacionada con HDAC (HDRP). [5] Se ha descubierto que las HDAC 1 y 3 median las interacciones Rb-RbAp48, lo que sugiere que funciona en la progresión del ciclo celular. [5] [6] HDAC3 también muestra participación en la autorrenovación de las células madre y un papel independiente de la transcripción en la mitosis. [6]

HDAC8 Editar

Se ha descubierto que HDAC8 es muy similar a HDAC3. Su característica principal es su dominio catalítico que contiene una región NLS en el centro. Se han encontrado dos transcripciones de este HDAC que incluyen una transcripción de 2,0 kb y una transcripción de 2,4 kb. [5] A diferencia de las otras moléculas de HDAC, cuando se purificó, esta HDAC demostró ser enzimáticamente activa. [6] En este punto, debido a su reciente descubrimiento, aún no se sabe si está regulado por complejos proteicos correpresores. Las transferencias Northern han revelado que los diferentes tipos de tejidos muestran distintos grados de expresión de HDAC8 [5], pero se han observado en los músculos lisos y se cree que contribuyen a la contractilidad. [6]

HDAC de clase II Editar

Clase IIA Editar

Los HDAC de clase IIA incluyen HDAC4, HDAC5, HDAC7 y HDAC9. Se ha descubierto que los HDAC 4 y 5 se parecen mucho entre sí, mientras que HDAC7 mantiene un parecido con ambos. Se han descubierto tres variantes de HDAC9, incluidas HDAC9a, HDAC9b y HDAC9c / HDRP, mientras que se sospecha de más. Se ha descubierto que las variantes de HDAC9 tienen similitudes con el resto de HDAC de Clase IIA. Para HDAC9, las variantes de empalme pueden verse como una forma de crear un "mecanismo ajustado" para los niveles de expresión de diferenciación en la célula. Diferentes tipos de células pueden aprovechar y utilizar diferentes isoformas de la enzima HDAC9, lo que permite diferentes formas de regulación. Las HDAC 4, 5 y 7 tienen sus dominios catalíticos ubicados en el extremo C-terminal junto con una región NLS, mientras que HDAC9 tiene su dominio catalítico ubicado en el extremo N-terminal. Sin embargo, la variante HDAC9 HDAC9c / HDRP carece de un dominio catalítico pero tiene una similitud del 50% con el extremo N de las HDAC 4 y 5. [5]

Para las HDAC 4, 5 y 7, se han descubierto dominios de unión conservados que se unen a la proteína de unión C-terminal (CtBP), factor potenciador de miocitos 2 (MEF2) y 14-3-3. [5] [6] Las tres HDAC trabajan para reprimir el factor de transcripción miogénico MEF2, que desempeña un papel esencial en la diferenciación muscular como factor de transcripción de unión al ADN. La unión de las HDAC a MEF2 inhibe la diferenciación muscular, que puede revertirse mediante la acción de la quinasa dependiente de Ca 2+ / calmodulina (CaMK), que actúa para disociar el complejo HDAC / MEF2 mediante la fosforilación de la porción de HDAC. [5] Se ha visto que están involucrados en la hipertrofia celular en la diferenciación del control muscular, así como en la hipertrofia celular en tejidos musculares y cartilaginosos. [6] Se ha demostrado que las HDAC 5 y 7 funcionan en oposición a HDAC4 durante la regulación de la diferenciación muscular para mantener un nivel adecuado de expresión. Ha habido evidencia de que estas HDAC también interactúan con HDAC3 como un factor de co-reclutamiento para los factores SMRT / N-CoR en el núcleo. Se ha demostrado que la ausencia de la enzima HDAC3 conduce a la inactividad, lo que hace que los investigadores crean que las HDAC 4, 5 y 7 ayudan a la incorporación de reclutadores de unión al ADN para los complejos HDAC que contienen HDAC3 ubicados en el núcleo. [5] Cuando se elimina el HDAC4 en ratones, estos sufren de una hipertrofia de condrocitos pronunciada y mueren debido a una osificación extrema. Se ha demostrado que HDAC7 suprime la apoptosis dependiente de Nur77. Esta interacción conduce a un papel en la expansión clonal de las células T. Se ha demostrado que los ratones HDAC9 KO sufren de hipertrofia cardíaca que se agrava en los ratones que tienen el doble de KO para las HDAC 9 y 5. [6]

Clase IIB Editar

Los HDAC de clase IIB incluyen HDAC6 y HDAC10. Estos dos HDAC están más estrechamente relacionados entre sí en la secuencia general. Sin embargo, el dominio catalítico de HDAC6 es más similar a HDAC9. [5] Una característica única de HDAC6 es que contiene dos dominios catalíticos en tándem uno del otro. [5] [6] Otra característica única de HDAC6 es el dominio de motivo de dedo de zinc (HUB) relacionado con HDAC6, SP3 y Brap2 en el extremo C que muestra algunas funciones relacionadas con la ubiquitinación, lo que significa que este HDAC es propenso a degradarse. [5] HDAC10 también tiene dos dominios catalíticos. Un dominio activo se encuentra en el N-terminal y un dominio catalítico putativo se encuentra en el C-terminal [5] [6] junto con un dominio NES. [5] También se han encontrado dos dominios de unión a Rb putativos en HDAC10, lo que muestra que puede tener funciones en la regulación del ciclo celular. Se han encontrado dos variantes de HDAC10, ambas con ligeras diferencias de longitud. HDAC6 es el único HDAC que ha demostrado actuar sobre la tubulina, actuando como una tubulina desacetilasa que ayuda en la regulación de la motilidad celular dependiente de microtúbulos. Se encuentra principalmente en el citoplasma, pero se sabe que se encuentra en el núcleo, complejado junto con HDAC11. Se ha visto que HDAC10 actúa sobre las HDAC 1, 2, 3 (o SMRT), 4, 5 y 7. Se ha demostrado cierta evidencia de que también puede tener pequeñas interacciones con HDAC6. Esto lleva a los investigadores a creer que HDAC10 puede funcionar más como un reclutador que como un factor de desacetilación. Sin embargo, los experimentos llevados a cabo con HDAC10 sí mostraron actividad de desacetilación. [5]

HDAC de clase IV Editar

HDAC11 Editar

Se ha demostrado que HDAC11 está relacionado con los HDAC 3 y 8, pero su secuencia general es bastante diferente de los otros HDAC, lo que lo lleva a estar en su propia categoría. [5] [6] HDAC11 tiene un dominio catalítico ubicado en su extremo N-terminal. No se ha encontrado incorporado en ningún complejo HDAC como Nurd o SMRT, lo que significa que puede tener una función especial única para sí mismo. Se ha encontrado que HDAC11 permanece principalmente en el núcleo. [5]

Regulación de la transcripción Editar

El descubrimiento de la acetilación de histonas que causa cambios en la actividad de transcripción se remonta al trabajo de Vicent Allfrey y sus colegas en 1964. [14] El grupo planteó la hipótesis de que las proteínas de histona modificadas por grupos acetilo agregaban cargas negativas a las lisinas positivas y, por lo tanto, reducían la interacción entre el ADN y las histonas. [15] La modificación de histonas ahora se considera un mecanismo regulador importante que está involucrado en muchas etapas diferentes de las funciones genéticas. [16] Nuestro conocimiento actual es que los residuos de lisina acetilada en las colas de histonas están asociados con la activación transcripcional. A su vez, las histonas desacetiladas están asociadas con la represión transcripcional. Además, se han encontrado correlaciones negativas entre varias marcas de acetilación de histonas. [17]

Se cree que el mecanismo regulador es doble. La lisina es un aminoácido con carga positiva cuando no se modifica. Las lisinas de las colas aminoterminales de las histonas tienden a debilitar la estructura general de la cromatina. La adición de un grupo acetilo, que lleva una carga negativa, elimina efectivamente la carga positiva y, por lo tanto, reduce la interacción entre la cola de histonas y el nucleosoma. [18] Esto abre el nucleosoma generalmente compacto y permite que la maquinaria de transcripción entre en contacto con la plantilla de ADN, lo que lleva a la transcripción de genes. [1]: 242 La represión de la transcripción genética se logra mediante el inverso de este mecanismo. El grupo acetilo es eliminado por una de las enzimas HDAC durante la desacetilación, lo que permite que las histonas interactúen con el ADN de manera más estrecha para formar un ensamblaje de nucleosomas compactado. Este aumento de la estructura rígida impide la incorporación de maquinaria transcripcional, silenciando eficazmente la transcripción génica.

Otra implicación de la acetilación de histonas es proporcionar una plataforma para la unión de proteínas. Como modificación postraduccional, la acetilación de histonas puede atraer proteínas a cromatina alargada que ha sido marcada por grupos acetilo. Se ha planteado la hipótesis de que las colas de histonas ofrecen sitios de reconocimiento que atraen proteínas responsables de la activación transcripcional. [19] A diferencia de las proteínas del núcleo de las histonas, las colas de las histonas no forman parte del núcleo del nucleosoma y están expuestas a la interacción de las proteínas. Un modelo propuso que la acetilación de histonas H3 activa la transcripción de genes atrayendo otros complejos relacionados con la transcripción. Por lo tanto, la marca de acetilo proporciona un sitio para el reconocimiento de proteínas donde los factores de transcripción interactúan con las colas de histonas acetiladas a través de su bromodominio. [20]

Hipótesis del código de histonas Editar

La hipótesis del código de histonas sugiere la idea de que los patrones de modificaciones postraduccionales en las histonas, colectivamente, pueden dirigir funciones celulares específicas. [21] Las modificaciones químicas de las proteínas histonas ocurren a menudo en determinados aminoácidos. Esta adición específica de modificaciones únicas o múltiples en núcleos de histonas se puede interpretar por factores de transcripción y complejos, lo que conduce a implicaciones funcionales. Este proceso es facilitado por enzimas como HAT y HDAC que agregan o eliminan modificaciones en las histonas, y factores de transcripción que procesan y "leen" los códigos de modificación. El resultado puede ser la activación de la transcripción o la represión de un gen. Por ejemplo, la combinación de acetilación y fosforilación tiene efectos sinérgicos sobre el nivel de condensación estructural general de los cromosomas y, por tanto, induce la activación de la transcripción del gen temprano inmediato. [22]

Los experimentos que investigan los patrones de acetilación de las histonas H4 sugirieron que estos patrones de modificación se mantienen colectivamente en la mitosis y la meiosis para modificar la expresión génica a largo plazo. [8] El patrón de acetilación está regulado por las enzimas HAT y HADC y, a su vez, establece la estructura de la cromatina local. De esta manera, los patrones de acetilación se transmiten e interconectan con la capacidad y las funciones de unión a proteínas en la generación celular posterior.

Bromodomain Editar

El bromodominio es un motivo responsable del reconocimiento de lisina acetilada en histonas por proteínas de remodelación de nucleosomas. Las modificaciones postraduccionales de las colas de histonas N- y C-terminales atraen varios factores de iniciación de la transcripción que contienen bromodominios, incluido el coactivador transcripcional humano PCAF, TAF1, GCN5 y la proteína de unión a CREB (CBP), al promotor y tienen un significado en la regulación de la expresión génica. [23] El análisis estructural de los factores de transcripción ha demostrado que los dominios bromodominios altamente conservados son esenciales para que la proteína se una a la lisina acetilada. Esto sugiere que la acetilación de sitios de histonas específicas tiene un papel regulador en la activación transcripcional de genes. [24]

Enfermedades inflamatorias Editar

La expresión génica está regulada por la acetilación y desacetilación de histonas, y esta regulación también es aplicable a genes inflamatorios. Las enfermedades pulmonares inflamatorias se caracterizan por la expresión de genes inflamatorios específicos como el factor de transcripción NF-κB y AP-1. Los tratamientos con corticosteroides y teofilina para las enfermedades pulmonares inflamatorias interfieren con la actividad de HAT / HDAC para desactivar los genes inflamatorios. [25]

Específicamente, los datos de expresión génica demostraron una mayor actividad de HAT y una disminución del nivel de actividad de HDAC en pacientes con asma. [26] Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica mostraron que hay una disminución general en la actividad de HDAC con niveles sin cambios de actividad de HAT. [27] Los resultados han demostrado que existe un papel importante para el equilibrio de la actividad HAT / HDAC en las enfermedades pulmonares inflamatorias y proporcionaron conocimientos sobre posibles dianas terapéuticas. [28]

Cáncer Editar

Debido al papel regulador durante la transcripción de las modificaciones epigenéticas en los genes, no es sorprendente que los cambios en los marcadores epigenéticos, como la acetilación, puedan contribuir al desarrollo del cáncer. La expresión y actividad de las HDAC en las células tumorales es muy diferente a la de las células normales. Se ha demostrado que la sobreexpresión y el aumento de la actividad de las HDAC son características de la tumorigénesis y la metástasis, lo que sugiere un importante papel regulador de la desacetilación de histonas en la expresión del oncogén. [29] Uno de los ejemplos es el papel regulador de la acetilación / desacetilación de histonas en P300 y CBP, los cuales contribuyen a la oncogénesis. [30]

Aprobado en 2006 por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), Vorinostat representa una nueva categoría de medicamentos contra el cáncer que están en desarrollo. Vorinostat se dirige a los mecanismos de acetilación de histonas y puede inhibir eficazmente la remodelación anormal de la cromatina en las células cancerosas. Los objetivos de Vorinostat incluyen HDAC1, HDAC2, HDAC3 y HDAC6. [31] [32]

La disponibilidad de fuentes de carbono se refleja en la acetilación de histonas en el cáncer. La glucosa y la glutamina son las principales fuentes de carbono de la mayoría de las células de mamíferos, y el metabolismo de la glucosa está estrechamente relacionado con la acetilación y desacetilación de histonas. La disponibilidad de glucosa afecta la reserva intracelular de acetil-CoA, un intermedio metabólico central que también es el donante de acetilo en la acetilación de histonas. La glucosa se convierte en acetil-CoA por el complejo de piruvato deshidrogenasa (PDC), que produce acetil-CoA a partir de piruvato derivado de glucosa y por la adenosina trifosfato-citrato liasa (ACLY), que genera acetil-CoA a partir de citrato derivado de glucosa. La actividad de PDC y ACLY depende de la disponibilidad de glucosa, que por lo tanto influye en la acetilación de histonas y, en consecuencia, modula la expresión génica y la progresión del ciclo celular. La desregulación de ACLY y PDC contribuye a la reprogramación metabólica y promueve el desarrollo de múltiples cánceres. Al mismo tiempo, el metabolismo de la glucosa mantiene la relación NAD + / NADH y NAD + participa en la desacetilación de histonas mediada por SIRT. La actividad de la enzima SIRT está alterada en diversas neoplasias, y la inhibición de SIRT6, una histona desacetilasa que actúa sobre H3K9 y H3K56 acetilados, promueve la tumorigénesis. SIRT7, que desacetila H3K18 y, por lo tanto, reprime la transcripción de genes diana, se activa en el cáncer para estabilizar las células en el estado transformado. Los nutrientes parecen modular la actividad de SIRT. Por ejemplo, los ácidos grasos de cadena larga activan la función desacetilasa de SIRT6 y esto puede afectar la acetilación de histonas. [33]

Adicción Editar

Las modificaciones epigenéticas de las colas de histonas en regiones específicas del cerebro son de importancia central en las adicciones, y gran parte del trabajo sobre la adicción se ha centrado en la acetilación de histonas. [34] [35] [36] Una vez que ocurren alteraciones epigenéticas particulares, parecen ser "cicatrices moleculares" duraderas que pueden explicar la persistencia de las adicciones. [34] [37]

Los fumadores de cigarrillos (alrededor del 21% de la población de EE. UU. [38]) suelen ser adictos a la nicotina. [39] Después de 7 días de tratamiento con nicotina en ratones, la acetilación tanto de la histona H3 como de la histona H4 aumentó en el promotor FosB en el núcleo accumbens del cerebro, lo que provocó un aumento del 61% en la expresión de FosB. [40] Esto también aumentaría la expresión de la variante de empalme Delta FosB. En el núcleo accumbens del cerebro, Delta FosB funciona como un "interruptor molecular sostenido" y "proteína de control maestro" en el desarrollo de una adicción. [41] [42]

Aproximadamente el 7% de la población estadounidense es adicta al alcohol. En ratas expuestas al alcohol durante hasta 5 días, hubo un aumento en la acetilación de la histona 3 lisina 9 en el promotor de pronociceptina en el complejo de la amígdala cerebral. Esta acetilación es una marca de activación de la pronociceptina. El sistema receptor de opioides nociceptina / nociceptina participa en los efectos reforzantes o acondicionadores del alcohol. [43]

La adicción a la cocaína ocurre en aproximadamente el 0,5% de la población de EE. UU. La administración repetida de cocaína en ratones induce la hiperacetilación de la histona 3 (H3) o la histona 4 (H4) en 1696 genes en una región de "recompensa" del cerebro [el núcleo accumbens (NAc)] y desacetilación en 206 genes. [44] [45] Se encontró que al menos 45 genes, que en estudios previos mostraron estar regulados al alza en el NAc de ratones después de la exposición crónica a la cocaína, se relacionaron con la hiperacetilación de H3 o H4. Muchos de estos genes individuales están directamente relacionados con aspectos de la adicción asociados con la exposición a la cocaína. [45] [46]

En modelos de roedores, muchos agentes que causan adicción, incluidos los productos del humo del tabaco, [47] alcohol, [48] cocaína, [49] heroína [50] y metanfetamina, [51] [52] causan daño al ADN en el cerebro. Durante la reparación de daños en el ADN, algunos eventos de reparación individuales pueden alterar las acetilaciones de histonas en los sitios del daño o causar otras alteraciones epigenéticas y, por lo tanto, dejar una cicatriz epigenética en la cromatina. [37] Esas cicatrices epigenéticas probablemente contribuyan a los cambios epigenéticos persistentes que se encuentran en las adicciones.

En 2013, 22,7 millones de personas de 12 años o más necesitaron tratamiento por un problema de consumo de drogas ilícitas o alcohol (el 8,6% de las personas de 12 años o más). [38]

Otros trastornos Editar

Sugerido por la idea de que la estructura de la cromatina puede modificarse para permitir o denegar el acceso de los activadores de la transcripción, las funciones reguladoras de acetilación y desacetilación de histonas pueden tener implicaciones con genes que causan otras enfermedades. Los estudios sobre modificaciones de histonas pueden revelar muchas dianas terapéuticas novedosas.

Basado en diferentes modelos de hipertrofia cardíaca, se ha demostrado que el estrés cardíaco puede resultar en cambios en la expresión génica y alterar la función cardíaca. [53] Estos cambios están mediados a través de la señalización de modificación postraduccional de HAT / HDAC. Se informó que el inhibidor de HDAC tricostatina A reduce la autofagia de cardiomiocitos inducida por estrés. [54] Los estudios sobre p300 y la hipertrofia cardíaca ligada a la proteína de unión a CREB con actividad celular HAT sugieren una función esencial del estado de acetilación de histonas con genes sensibles a la hipertrofia como GATA4, SRF y MEF2. [55] [56] [57] [58]

Las modificaciones epigenéticas también juegan un papel en los trastornos neurológicos. Se ha descubierto que la desregulación de la modificación de las histonas es responsable de la expresión génica desregulada y, por tanto, está asociada con trastornos neurológicos y psicológicos, como la esquizofrenia [59] y la enfermedad de Huntington. [60] Los estudios actuales indican que los inhibidores de la familia HDAC tienen beneficios terapéuticos en una amplia gama de trastornos neurológicos y psiquiátricos. [61] Muchos trastornos neurológicos solo afectan regiones cerebrales específicas, por lo tanto, aún se requiere comprender la especificidad de las HDAC para realizar más investigaciones para mejorar los tratamientos.


La genética y la epigenética de la fatiga.

La fatiga es un síntoma común e incluye componentes tanto físicos como mentales. Puede estar asociado con una variedad de diferentes síndromes y enfermedades, pero en muchos casos no está asociado con otras condiciones comórbidas. La mayoría de los seres humanos han experimentado fatiga aguda en relación con diferentes factores estresantes. La fatiga aguda normalmente disminuye a medida que se reduce el efecto del factor desencadenante y se restaura un equilibrio homeostático normal. La fatiga que persiste durante 6 meses o más se denomina fatiga crónica. Chronic fatigue (CF) in combination with a minimum of 4 of 8 symptoms and the absence of diseases that could explain these symptoms, constitute the case definition for chronic fatigue syndrome. In spite of its prevalence, the biology of fatigue is relatively poorly understood and biological markers have not yet been identified. This literature search was performed in PubMed to identify research on the genetics and epigenetics of fatigue. Publications were included if fatigue was a major topic and the topic was combined with genetic and/or epigenetic measurements in adult humans. A total of 40 publications were identified. Although altered functioning in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, the serotonergic system, and associations with infectious agents have been identified, the search for genetic or epigenetic markers of fatigue, either in the context of CF or chronic fatigue syndrome (CFS) has been relatively unproductive or, in the case of epigenetics, nonexistent. Although several studies, both hypothesis-testing and hypothesis-generating, have been performed to search for biomarkers, they have mostly been underpowered, restricted by the heterogeneity of the phenotype, or limited by an unsystematic study design. To be able to confirm the hypothesis that risk for, or levels of, fatigue are influenced by the genetic or epigenetic background of an individual, studies need to be based on larger sample sizes with a more clearly defined phenotype. Studies need to focus not only on the influence of a single aspect such as single nucleotide polymorphisms (SNPs) or differential gene expression on disease risk or state, but also on the systems biology behind the disease in combination with information on environmental influences and validation of findings in functional studies.

Copyright (c) 2010 American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Publicado por Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.


Epigenética

Durante décadas, los científicos han conocido la estructura básica de nuestro ADN, los componentes básicos que forman nuestros genes. Aunque casi todas las células del cuerpo humano tienen el mismo conjunto de genes, ¿por qué diferentes tipos de células, como las del cerebro o la piel, se ven y se comportan de manera tan diferente?

La respuesta es la epigenética, un área de la ciencia en rápido crecimiento que se centra en los procesos que ayudan a dirigir cuándo se activan o desactivan los genes individuales. Si bien el ADN celular y rsquos proporciona el manual de instrucciones, los genes también necesitan instrucciones específicas. En esencia, los procesos epigenéticos le dicen a la célula que lea páginas específicas del manual de instrucciones en momentos distintos.

Algunos cambios epigenéticos son estables y duran toda la vida, y algunos pueden transmitirse de una generación a la siguiente, sin cambiar los genes.

Varios procesos epigenéticos involucran compuestos químicos que se unen o se unen al ADN o proteínas que empaquetan el ADN dentro de células llamadas histonas. Cuando un compuesto químico se une al ADN, ciertos genes se encienden o apagan, seleccionando qué proteínas se producen.

Por ejemplo, el proceso epigenético de metilación del ADN implica la unión de un compuesto químico llamado grupo metilo a ciertas ubicaciones del ADN. Esta unión cambia la estructura del ADN, haciendo que los genes sean más o menos activos en su función de producir proteínas.

Otro proceso llamado modificación de histonas involucra compuestos químicos que se unen a proteínas histonas. Los ácidos ribonucleicos, o ARN, también están presentes en las células y pueden participar en procesos epigenéticos que regulan la actividad de los genes.

La metilación del ADN y la modificación de histonas son procesos normales dentro de las células y juegan un papel en el desarrollo, instruyendo a las células madre o células capaces de convertirse en células más especializadas, como las células del cerebro o de la piel.

Los procesos epigenéticos son particularmente importantes en la vida temprana, cuando las células reciben por primera vez las instrucciones que dictarán su desarrollo y especialización futuros. Estos procesos también pueden ser iniciados o interrumpidos por factores ambientales, como la dieta, el estrés, el envejecimiento y los contaminantes.

En 2005, un equipo de investigadores italianos proporcionó la primera evidencia concreta del papel de la epigenética ambiental al explicar por qué los gemelos con el mismo trasfondo genético pueden tener susceptibilidades a enfermedades muy diferentes. 1 Los investigadores demostraron que, al nacer, las parejas de gemelos idénticos tienen patrones epigenéticos similares, incluida la metilación del ADN y las modificaciones de histonas.

Sin embargo, con el tiempo, los patrones epigenéticos de los individuos se vuelven diferentes, incluso en gemelos. Dado que los gemelos idénticos son genéticamente iguales, se cree que las diferencias son el resultado de una combinación de diferentes influencias ambientales que cada individuo experimenta a lo largo de su vida.

¿Qué está haciendo NIEHS?

Investigar los efectos del medio ambiente en la regulación epigenética de los procesos biológicos y la susceptibilidad a enfermedades es un objetivo del Plan Estratégico 2012-2017 del NIEHS.

El NIEHS apoya actualmente la investigación en epigenética que está acelerando la comprensión de la biología humana y el papel del medio ambiente en las enfermedades. Estos descubrimientos pueden conducir al desarrollo de nuevas formas de prevenir y tratar enfermedades en las que se cree que el medio ambiente es un factor.

NIEHS a la vanguardia de la investigación en epigenética

En 2003, los investigadores apoyados por NIEHS hicieron un descubrimiento importante que demostró el papel de la epigenética ambiental en el desarrollo y la enfermedad. 2 Utilizaron el ratón agutí en su estudio. El ratón tiene una versión alterada del gen agouti, lo que hace que sean amarillos, obesos y muy susceptibles a desarrollar enfermedades, como cáncer y diabetes.

Los investigadores alimentaron a los ratones con una dieta rica en grupos metilo. A través de procesos epigenéticos, los grupos metilo se unieron al ADN de la madre y el rsquos y desactivaron el gen agutí. Como resultado, la mayoría de las crías nacieron delgadas y morenas, y ya no eran propensas a las enfermedades.

Este estudio fue el primero en demostrar que no son solo nuestros genes los que determinan nuestra salud, sino también nuestro medio ambiente y lo que comemos.

Investigadores apoyados por NIEHS establecen mapas de referencia epigenómicos

Si bien los investigadores conocen desde hace bastante tiempo la secuencia de ADN que compone todos los genes humanos, conocidos colectivamente como genoma, no se podía decir lo mismo del epigenoma humano hasta hace poco. El epigenoma se refiere a todos los compuestos químicos agregados al material genético de un organismo que regulan su función.

El NIEHS y el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA) codirigieron un esfuerzo nacional, a través del Programa de Epigenómica Hoja de Ruta de los NIH, para crear una serie de mapas epigenómicos que representan ubicaciones en el ADN donde los compuestos químicos se adhieren a más de 100 tipos diferentes de tejidos y células. , incluyendo sangre, pulmón, corazón, tracto gastrointestinal, cerebro y células madre. El trabajo pionero apareció en un artículo de 2015 en la revista Nature. 3

Al comparar el mapa epigenómico de una célula o tejido sano, con el mapa de la misma célula o tejido después de una exposición ambiental o en relación con una enfermedad específica, los científicos del NIEHS pueden comprender mejor cómo afecta el medio ambiente a los genes a través de procesos epigenéticos. Los mapas epigenómicos están disponibles para toda la comunidad científica a través del navegador de epigenomas de la Universidad de Washington.

Los beneficiarios estudian el vínculo entre la contaminación ambiental y las enfermedades

Investigadores apoyados por NIEHS en Harvard T.H. La Escuela de Salud Pública Chan ha demostrado que la exposición humana a contaminantes ambientales del aire y metales tóxicos, como el arsénico, puede dañar las células y provocar enfermedades cardiovasculares. El equipo de investigación ha estado rastreando anomalías en la sangre, así como cambios epigenéticos, que pueden servir como indicadores o marcadores de exposición a la contaminación del aire y metales tóxicos a niveles que pueden aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular, particularmente en hombres mayores. Estos marcadores pueden ayudar en la detección temprana y prevención de enfermedades cardiovasculares y de otro tipo. 4, 5

Los beneficiarios del Beth Israel Deaconess Medical Center utilizaron la epigenética para definir el vínculo entre la exposición ambiental al humo, el mercurio y el plomo y los resultados reproductivos, como el parto prematuro. 6, 7 Sus resultados son importantes, ya que más de uno de cada 10 bebés en todo el mundo nace prematuramente, lo que aumenta sus posibilidades de tener problemas de salud en el futuro. 8 El estudio también encontró que los cambios epigenéticos pueden servir como marcadores de exposición materna a sustancias químicas durante el embarazo.

Los científicos investigan el control epigenético de genes implicados en el cáncer

Los científicos del NIEHS del Laboratorio de Epigenética y Biología de Células Madre están examinando cómo los mecanismos epigenéticos influyen en el desarrollo celular normal y contribuyen a los procesos biológicos implicados en el cáncer de mama y la función inmunológica. Hasta la fecha, han descubierto muchos detalles sobre cómo el complejo proteico Mi-2 / NuRD controla los genes implicados en el cáncer de mama. Mi-2 / NuRD se encuentra en el núcleo de las células e incluye enzimas que afectan las modificaciones de las histonas que regulan la actividad genética.

La investigación está ayudando a identificar qué genes están regulados por el complejo y cómo el complejo altera los procesos epigenéticos que pueden contribuir a la enfermedad. Comprender los mecanismos subyacentes de las enfermedades puede conducir al desarrollo de nuevos métodos para diagnosticar, prevenir y tratar enfermedades, como el cáncer de mama, en el futuro.

Investigadores desentrañan el papel de la epigenética en el desarrollo, la herencia y la enfermedad

Investigadores apoyados por el NIEHS han descubierto que la exposición temprana a factores nutricionales y dietéticos, el estrés materno y las sustancias químicas ambientales pueden aumentar la probabilidad de desarrollar enfermedades y problemas de salud en el futuro. Además, algunos de los efectos de estas exposiciones pueden transmitirse durante varias generaciones, incluso después de que se haya eliminado la exposición original, a través de un proceso conocido como herencia transgeneracional.

Los investigadores del programa de herencia transgeneracional en mamíferos después de la exposición ambiental (TIME) del NIEHS están utilizando ratones y ratas para investigar cómo se produce la herencia transgeneracional después de la exposición a exposiciones ambientales, si el proceso es diferente en machos y hembras, y cuándo en el desarrollo estos eventos son más frecuentes. probable que ocurra. Comprender cómo se produce la herencia transgeneracional de los efectos de las exposiciones en los animales puede arrojar luz sobre procesos similares en los seres humanos.


Epigenética

Epigenetics is the study of heritable changes in gene expression that are not encoded in the DNA of the genome. Encouraging evidence has linked epigenetic effects to oncogenesis, progression and treatment of cancer (1), the regulation of development and function of the nervous system (2), gene regulation (3), cellular stress events (3), nutrigenomics (4), aging and DNA repair (5). Considerable ongoing efforts are directed towards identifying the dynamic functions of various modifications to DNA and its associated proteins and elucidating their mechanisms.

Referencias

  1. Baylin, S. and Jones, P. (2011) Nature Rev Cancer (10), 726-734. PMID: 21941284
  2. Riccio, A., (2010) Nature Neuroscience, 13, 1330-1337. PMID: 20975757
  3. Huang, J. et al. (2006) Naturaleza, 444, 629-632. PMID: 17108971
  4. Park, L.K., Friso, S. and Choi, S.W. (2011) Proc. Nutr. Soc. Nov 4, 1-9.
  5. Pahlich, S., Zakaryan, R.P. and Gehring., H. (2006) Biochim, Biophys. Acta. 1764, 1890-1903. PMID: 17010682

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¿Qué es la epigenética?

If all cells are created from the same genetic material, why are there so many different cell types? Listen to Sriharsa Pradhan, Senior Scientist, RNA Biology at NEB, as he describes how DNA is methylated and how this affects the path of reading the DNA code the same way an obstruction would derail a train off its tracks.

Interactive Tutorial Explaining the Phenomenon of Epigenetics at a Molecular Level

Watch an interactive tutorial explaining the different molecular mechanisms by which epigenetic change influences gene expression. Learn about how NEB&rsquos reagents are targeted to the various enzymes and DNA elements that are altered by epigenetic change.

Restriction Enzymes in Chromatin Conformation Capture

Chromatin conformation capture (3C) techniques allow study of the spatial organization of eukaryotic chromosomes in a 3D context.


Tool Time

If epigenetic work is to continue breaking new ground, many observers say technology will need to continue advancing. Jones and Martienssen note in their paper that there must be additional improvements in high-throughput technologies, analytical techniques, computational capability, mechanistic studies, and bioinformatic strategies. They also say there is a need for basics such as standardized reagents and a consistent supply of antibodies for testing.

Preston agrees with many of these ideas, and says there is also a need to develop a comprehensive tally of all proteins in the cell and to get better protein modification information. He says universities are recognizing the demand for the talents needed to solve epigenomics problems, and are increasing their efforts to cover these topics in various ways, especially at the graduate school level.

Other groups are doing their part by creating tools to further the field. All the imprinted genes identified so far are tracked in complementary efforts by Morison’s and Jirtle’s groups and the Mammalian Genetics Unit of the U.K. Medical Research Council. The European managers of the DNA Methylation Database have assembled a compendium of known DNA methylations that, although not comprehensive, still provides a useful tool for researchers investigating the roughly 22,000 human genes.

Kunio Shiota, a professor of cellular biochemistry at the University of Tokyo and one of the co-organizers of the November 2005 Tokyo conference, says epigenetic advances will rely in part on a range of processes that are slowly becoming familiar to more researchers—massively parallel signature sequencing (MPSS), chromatin immunoprecipitation microarray analysis (ChIP-chip), DNA adenine methyltransferase identification (Dam-ID), protein binding microarrays (PBM), DNA immunoprecipitation microarray analysis (DIP-chip), and more. Someday, he says, these terms could become fully as familiar as MRI and EKG.

The rapidly growing acceptance of epigenetics, a century after it first surfaced, is a huge step forward, in Jirtle’s opinion. “We’ve done virtually nothing so far,” he says. “I’m biased, but the tip of the iceberg is genomics and single-nucleotide polymorphisms. The bottom of the iceberg is epigenetics.”



Comentarios:

  1. Vidal

    Es la frase entretenida

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  3. Farley

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  4. Ken

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  5. Neleus

    Soy definitivo, lo siento, pero no se acerca a mí. Buscaré más.

  6. Josef

    Sí, lógicamente correcto



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