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¿Existe un rompedor de enlaces cruzados de glucosapane conocido?

¿Existe un rompedor de enlaces cruzados de glucosapane conocido?


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Leí lo siguiente en wikipedia:

Sin embargo, no se conoce ningún agente que pueda degradar el AGE más común, el glucosapano, que parece de 10 a 1000 veces más común en el tejido humano que cualquier otro AGE de reticulación.

(Los AGE están relacionados con el estrés oxidativo, el envejecimiento y las enfermedades crónicas).

Me preguntaba si tal vez el artículo esté desactualizado y haya disponible un disyuntor de enlaces cruzados de glucosapane. ¿Sabes algo de eso, o una investigación actual que tenga como objetivo encontrar eso?


Desafortunadamente, en este momento, no se conocen rompedores de glucosa que puedan usarse de manera factible en un organismo vivo. La Universidad de Yale está realizando una pequeña (muy pequeña) cantidad de investigación sobre el tema en cooperación con la fundación SENS, pero el enfoque es una etapa extremadamente temprana, nada más que la síntesis y detección de glucosapano y precursores artificiales.

Es una situación bastante frustrante, ya que hay muy buenos argumentos que indican que el glucosapano es una "cosa mala que debería arreglarse" casi universal, y la molécula en sí no es particularmente complicada. Parece que esta sería un área de investigación de bajo esfuerzo / alta recompensa.


Es posible que desee considerar el ácido quebúlico como un inhibidor potencial de la reticulación de AGE Y un rompedor de la reticulación de AGE.

Revise este artículo: http://biofoundations.org/?p=1004


El problema es que el enlace glucosapano es muy fuerte, por lo que las moléculas que romperían este enlace deben ser necesariamente tóxicas y dañinas para otras moléculas del cuerpo. Los quebrantadores de glucosa ya existen, pero son demasiado tóxicos, y tal vez todos sean necesariamente así. Sin embargo, no se pierde toda esperanza. Otros medicamentos muy eficaces (como los agentes para romper los coágulos) son extremadamente tóxicos, aunque salvan vidas si se aplican de forma local mediante angiografía en condiciones controladas. Mi corazonada es que será necesario hacer lo mismo con los conocidos rompedores de glucosa. El glucosapano es extracelular, por lo que el problema es realmente evitar la toxicidad hepática y renal. Los estudios en animales deben concentrarse en administrar interruptores de glucosa conocidos bajo condiciones especiales de apoyo renal, hepático y cardiovascular y respiratorio y mediante hiperhidratación, hipotermia, ECMO, diálisis, agentes bloqueadores metabólicos, etc., para limitar las toxicidades sistémicas. No será fácil, pero valdría la pena el esfuerzo si se pudieran desarrollar estas terapias de inyección única que luego podrían tener efectos duraderos, ya que la glucosapane tardaría muchos años o décadas en acumularse nuevamente.


Me encontré con esta nueva investigación de la Universidad de Yale:

Actualmente estamos en el proceso de evaluar los mecanismos de acción de la enzima e identificar otros metabolitos generados. Esta es la primera demostración de que el glucosapano se puede descomponer enzimáticamente.

http://diabetes.diabetesjournals.org/content/67/Supplement_1/1229-P


¿Existe un rompedor de enlaces cruzados de glucosapane conocido? - biología

La glicación y la reticulación se han implicado como importantes contribuyentes a muchas enfermedades progresivas del envejecimiento, incluidas las enfermedades vasculares (como la aterosclerosis, la hipertensión sistólica, la hipertensión pulmonar y la mala circulación capilar), la disfunción eréctil [Usta], la enfermedad renal, la rigidez de las articulaciones y la piel. , artritis [deGroot, Verzijl], cataratas, retinopatía, neuropatía, demencia de Alzheimer [Ulrich, Castellani], problemas de cicatrización de heridas, incontinencia urinaria, complicaciones de la diabetes y miocardiopatías (como disfunción diastólica, hipertrofia ventricular izquierda e insuficiencia cardíaca congestiva) . [Bucala]

La rigidez arterial provoca un aumento en la onda de presión del pulso que viaja a través de los vasos sanguíneos con cada latido del corazón. La presión del pulso se mide restando la presión arterial diastólica (número bajo) de la presión arterial sistólica (número alto).
(P = S - D).
(Por ejemplo, un paciente con presión arterial de 155/90 tendría una presión de pulso de 65). El aumento de la presión del pulso debido a la rigidez arterial es un factor de riesgo principal de enfermedad cardiovascular y accidente cerebrovascular en los ancianos. [Kass]

Complicaciones diabéticas

Inhibidores de la reticulación por glicación

Rompedores de enlaces cruzados

Ensayos clínicos

Hasta ahora, el perfil de seguridad del fármaco parece ser excelente en seres humanos. Sin embargo, en diciembre de 2004, un estudio que administró alagebrium a ratas de laboratorio durante dos años, encontró una mayor tasa de alteraciones de las células hepáticas en ratas macho, pero no en las hembras. Esta cepa de rata de laboratorio (Sprague-Dawley) a menudo desarrolla alteraciones de las células hepáticas de forma espontánea, sin fármacos. La tasa aumentada es comparable a los efectos causados ​​en ratas Sprague-Dawley por otros medicamentos ya aprobados, como las estatinas. Estas anomalías no se esperan necesariamente en humanos. Tras un estudio adicional, la FDA permitió que prosiguieran los ensayos clínicos.

No se han observado interacciones dañinas con otras drogas. Todos los sujetos que ya habían estado tomando otros medicamentos para la presión arterial continuaron con sus medicamentos anteriores además de tomar alagebrium. Se observaron beneficios de alagebrium además de los beneficios de otros medicamentos para la presión arterial.


Lidiando con Glucosepane

Los productos finales de glicación avanzada (AGE) representan una familia de aductos de proteínas, péptidos, aminoácidos, ácidos nucleicos y lípidos formados por la reacción de compuestos carbonílicos derivados directa o indirectamente de la glucosa, el ácido ascórbico y otros metabolitos como el metilglioxal.

La Sociedad Química Estadounidense tiene esto que decir sobre los AGE:

En los sistemas biológicos, algunas proteínas reaccionan con los carbohidratos de cadena abierta para formar aductos que contienen residuos de aminoácidos y carbohidratos. Cuando el carbohidrato es d-glucosa, el producto es glucosapano, que tiene componentes de lisina y arginina.

El glucosepano pertenece a un grupo de sustancias conocidas como productos finales de glicación avanzada o AGE. Es, con mucho, el AGE más común en el tejido humano.

El sitio web LEAF Science analiza el glucosapano en relación con el envejecimiento de la siguiente manera:

Una presunta razón por la que envejecemos es la acumulación de desechos metabólicos azucarados conocidos como productos finales de glicación avanzada (AGE). Los AGE son desechos que, en algunos casos, son difíciles de degradar para nuestro metabolismo con la suficiente rapidez o incluso en absoluto.

Hay varios tipos de AGE presentes en el cuerpo, aunque ninguno es tan común como el glucosapano, que es el más abundante por un amplio margen. El glucosepano es muy difícil de degradar para el cuerpo (si es que puede hacerlo) y puede durar varias décadas una vez formado.

Los AGE, como el glucosapano, forman enlaces cruzados, uniendo proteínas importantes como las que forman el andamio de la matriz extracelular de soporte y evitando que se muevan.

Las propiedades elásticas de la piel y las paredes de los vasos sanguíneos se deben a que la matriz extracelular tiene una estructura particular, y los enlaces cruzados degradan esa estructura, impidiendo que funcione correctamente. La presencia de AGE contribuye a la rigidez de los vasos sanguíneos con la edad y está implicada en la hipertensión y la diabetes [1-2].

Por lo tanto, parece claro que eliminar o inhibir la formación de glucosapano podría tener un impacto en la desaceleración o la reversión del envejecimiento. Wikipedia describe tres métodos que se están investigando para hacer esto:

Trampa de α-dicarbonilo [editar]

Un método que se intentó para inhibir la formación de glucosapano es usar una molécula trampa de α-dicarbonilo, aminoguanidina (AG). AG reacciona con el intermedio α-dicarbonilo con mayor afinidad que la arginina, bloqueando así la reticulación. Si bien se ha visto que este método tiene cierto éxito, no interfirió en gran medida con el envejecimiento normal de las ratas. [26]

Sales de tiazolio [editar]

Otro método que se ha investigado es el uso de sales de tiazolio para romper el intermedio a-dicarbonilo, cortando así la vía de reacción que conduce al glucosapano. Se cree que estos compuestos actúan como nucleófilos bidentados que atacan a los carbonilos adyacentes en el intermedio alfa-dicarbonilo, que luego conduce a la escisión del enlace C-C entre los carbonilos. [27] Sin embargo, una hipótesis alternativa sobre cómo funcionan es que actúan como agentes quelantes. [28] Dos moléculas de tiazolio, PTB (bromuro de N-fenaciltiazolio) [29] y ALT-711, [30] han demostrado tener éxito en la reducción de los niveles de glucosapano en ratas.

Rotación de ECM [Extra Cellular Matrix] [editar]

Un enfoque completamente diferente para reducir los enlaces cruzados que se ha propuesto es mejorar los procesos de renovación de ECM, lo que obligaría a la degradación de las proteínas entrecruzadas para reemplazarlas por nuevas. Sin embargo, una posible desventaja de esto serían los vasos sanguíneos con fugas como resultado de un recambio demasiado mejorado. [31]

De los tres, solo el último tiene como objetivo eliminar el glucosapano del sistema. Hay dos rutas propuestas para hacer esto, una es a través de agentes químicos y la otra a través de agentes biológicos. La Fundación de Investigación SENS propone ambos de la siguiente manera:

Estimulación de la rotación de ECM Activaría o mejoraría los procesos naturales para digerir el ECM antiguo y reemplazarlo por uno nuevo. Será importante ajustar la degradación del colágeno a un ritmo lo suficientemente lento como para evitar efectos secundarios nefastos, como hemorragia de los vasos sanguíneos con fugas a medida que se eliminan y reemplazan las moléculas de colágeno. Descubrimiento del rompedor de glucosa utilizaría un diseño de fármaco racional y un cribado de alto rendimiento para encontrar moléculas pequeñas que sean capaces de romper los enlaces cruzados de glucosapane de las proteínas extracelulares. Los candidatos se examinarían más a fondo en cuanto a selectividad para garantizar que solo se rompa el glucosapano.

En cuanto a inhibir la formación de glucosapano, el compuesto mejor estudiado es la metformina:

La metformina es el tratamiento de elección actual para la diabetes tipo 2 debido a su efecto hipoglucemiante [134]. Además, se han informado efectos reductores de MG [dicarbonils metilglioxal] de la metformina [158]. El mecanismo detrás de la disminución de los niveles de MG por metformina es incierto. La metformina reacciona con MG a través de su grupo guanidina, pero la reacción avanza lentamente [159]. No obstante, se ha detectado un aducto de MG-metformina en la orina de pacientes tratados con el fármaco en concentraciones de hasta 4,3 µM [156]. La disminución de los niveles de MG por la metformina se asocia con un aumento de GLO1 [glioxalasa 1] en las células mononucleares de sangre periférica y una tendencia al aumento de los glóbulos rojos [160]. Por tanto, la metformina puede inhibir la formación de AGE directamente a través de la reducción de los niveles de MG a través de dos formas, a saber, la eliminación de MG y la inducción de la actividad de GLO1.

Las plantas y especias antidiabéticas también han sido objeto de estudio inicial aquí:

Se detectaron productos proteicos de alto peso molecular que representan el dímero, trímero y tetrámero de lisozima en presencia de fructosa. Entre las nueve plantas antidiabéticas, siete mostraron efectos inhibidores de la reticulación de proteínas inducida por glicación, a saber Ficus racemosa (FR) corteza del tallo, Gymnema Sylvestre (GS) se va , Musa paradisiaca (MP) ñame, Phyllanthus debilis (PD) planta entera, Phyllanthus emblica (PE) fruta, Pterocarpus marsupium (PM) látex y Tinospora cordifolia (TC) se va . Inhibición observada con Coccinia grandis (CG) se va y Strychnos potatorum (SP) las semillas eran muy bajas. Hojas de Gymnema lactiferum (GL), la planta sin efectos antidiabéticos conocidos mostró la menor inhibición. Las tres especias a saber Coriandrum sativum (CS) semillas, Cinnamomum zeylanicum (CZ) corteza y Syzygium aromaticum (SA) los botones florales mostraron efectos inhibidores de entrecruzamiento con mayores efectos en CS y SA. PD, PE, PM, CS y SA mostraron una inhibición casi completa de la formación de entrecruzamiento con extractos de 25 µg / ml.

Aquí se llevan a cabo más trabajos sobre polifenoles y flavonoides:

La concentración fisiológica de Mg 2+, Cu 2+ y Zn 2+ aceleró la formación de AGE solo en condiciones mediadas por glucosa, que fue inhibida eficazmente por ligandos quelantes. Solo la quercetina (10) inhibió la formación de AGE mediada por MGO, así como la formación de AGE mediada por glucosa y ribosa entre 10 polifenoles ( 1–10 ) probado. Realizamos un estudio adicional de relación estructura-actividad (SAR) en flavonoides ( 10 , 11 , 12 , 13 , y 14 ). Morin 12 ) y kaempherol ( 14 ) mostraron actividad inhibidora contra la formación de AGE mediada por MGO, mientras que la rutina ( 11 ) y fisetina ( 13 ) No. Estas observaciones indican que los grupos 3,5,7,4′-tetrahidroxi y 4-ceto de 10 son importantes para producir aductos mono-MGO recientemente revisados ​​( 16 y 17 ) y aducto di-MGO ( 18 ) que tienen hemiacetales cíclicos, mientras que el grupo 3'-hidroxi no es esencial. Proponemos aquí un mecanismo inhibitorio integral de 10 contra la formación de AGE que incluye efecto de quelación, atrapamiento de MGO y atrapamiento de especies reactivas de oxígeno (ROS), que conduce a la degradación oxidativa del ácido 18 a 3,4-dihidroxibenzoico ( 15 ) y otros fragmentos.

En lo que respecta a descomponer realmente el glucosapano para que pueda eliminarse, el único compuesto candidato propuesto hasta la fecha es el ácido rosmarínico. Lo siguiente de Wikipedia:

El ácido rosmarínico es un ansiolítico potencial ya que actúa como inhibidor de la transaminasa GABA, más específicamente sobre la 4-aminobutirato transaminasa. [11] El ácido rosmarínico también inhibe la expresión de la indolamina 2,3-dioxigenasa a través de sus propiedades inhibidoras de la ciclooxigenasa. [12]

Hojas senescentes de Heliotropium foertherianum (Boraginaceae) también conocida como arbusto de pulpo, una planta utilizada en muchas islas del Pacífico como medicina tradicional para tratar la intoxicación por pescado con ciguatera, contiene ácido rosmarínico y derivados. [13] El ácido rosmarínico puede eliminar las ciguatoxinas de sus sitios de acción. [ cita necesaria ]

El uso de ácido rosmarínico es eficaz en un modelo de ratón de encefalitis japonesa. [14]

Hay mucho más que podríamos decir sobre este tema y se necesitan muchos más detalles para comprender completamente el contenido de esta publicación. Nos esforzaremos por cubrir esto en publicaciones futuras. Gracias.


Abstracto

Aunque existe amplia evidencia de que el producto final de glicación avanzada (AGE), el glucosapano, contribuye a las morbilidades relacionadas con la edad y las complicaciones diabéticas, el impacto de las modificaciones de la glucosapano en las proteínas no se ha explorado ampliamente debido a la falta de herramientas analíticas suficientes. Aquí, informamos el desarrollo de los primeros anticuerpos policlonales anti-glucosapano utilizando un inmunógeno sintético que contiene la estructura de anillo bicíclico central de la glucosapano. Investigamos las propiedades de reconocimiento de estos anticuerpos a través de ELISA que involucran una variedad de derivados sintéticos de AGE y determinamos que son tanto de alta afinidad como selectivos en la unión de glucosapano. A continuación, empleamos estos anticuerpos para obtener imágenes de glucosapano en retinas de ratones envejecidos mediante inmunohistoquímica. Nuestros estudios demuestran por primera vez la acumulación de glucosapano dentro del epitelio pigmentario de la retina, la membrana de Bruch y la coroides: todas las regiones del ojo afectadas por la degeneración macular relacionada con la edad. Los estudios de co-localización sugieren además que el glucosapano se colocaliza con la lipofuscina, que previamente se ha asociado con la disfunción lisosomal y se ha implicado en el desarrollo de la degeneración macular relacionada con la edad, entre otras enfermedades. Creemos que los anticuerpos anti-glucosapano descritos en este estudio resultarán muy útiles para examinar el papel de la glicación en la salud y la enfermedad humanas.


Entrevista a David Spiegel (Síntesis de glucosapano)

CRISPR robó todos los titulares el año pasado. Un avance posiblemente más sustancial (para la terapia de rejuvenecimiento a corto plazo) pasó desapercibido. Spiegel Labs sintetizó glucosapano. Una mejor comprensión de cómo se crea el glucosapano y tener la molécula fácilmente disponible para la investigación podría hacer avanzar rápidamente los tratamientos antienvejecimiento, ya que la glucosapane es una de las moléculas de entrecruzamiento extracelular no digeribles clave que se acumula a medida que los humanos envejecen y causa rigidez y mal funcionamiento de muchos tejidos.

En el podcast LongeCity Now del 11 de febrero, aparece el PhD, MD David Spiegel, director de Spiegel Labs.

Ponte el sombrero de la química y envía preguntas con anticipación en este hilo del foro.

Archivos adjuntos

Editado por Mind, 05 de febrero de 2016 - 10:45 p.m.

# 2 Antonio2014

Gracias por contactarte con él, Mind. Aquí van mis preguntas:

- ¿Qué sigue para la investigación de glucosapane en su laboratorio? ¿En qué trabaja ahora?

- Con respecto a la ruptura de los enlaces cruzados de glucosapano, algunas personas piensan que las enzimas que rompen los enlaces cruzados serán demasiado grandes para alcanzar los enlaces que deben cortarse en las fibrillas de colágeno y, por lo tanto, prefieren las moléculas pequeñas. Otras personas piensan que las moléculas pequeñas serán demasiado inespecíficas para la tarea. ¿Qué piensas? ¿Cuál es su estrategia preferida para la búsqueda de un disyuntor de enlaces cruzados de glucosapane?

- ¿Está patentado su proceso de síntesis de glucosapano? ¿Se puso en contacto con una empresa para iniciar la producción de glucosapano para otros investigadores?

- ¿Por qué ingresó al campo de la investigación de glucosapano / AGE? ¿Fue porque estaba interesado en el envejecimiento o la diabetes? ¿Sabías sobre SENS en ese momento?

- ¿Qué tan lejos estamos de los primeros anticuerpos detectores de glucosapane eficientes?

Editado por Antonio2014, 06 de febrero de 2016 - 10:33 AM.

# 3 Mente

Grandes preguntas Antonio, gracias.

# 4 Antonio2014

Una más: ¿Crees que las simulaciones de dinámica molecular podrían ser útiles para buscar interruptores de glucosapane? (Quizás aquí en Longecity podríamos coordinar tal esfuerzo, a través de BOINC o lo que sea).

# 5 YOLF

¿Qué tan pronto tendremos un suplemento que sea eficaz contra el Glucosepano? ¿Un producto farmacéutico más fuerte y eficaz?

# 6 niner

Una más: ¿Crees que las simulaciones de dinámica molecular podrían ser útiles para buscar interruptores de glucosapane? (Quizás aquí en Longecity podríamos coordinar tal esfuerzo, a través de BOINC o lo que sea).

Hay (como mínimo) dos aspectos en el diseño de un disyuntor de glucosapane. Uno es el reconocimiento molecular de glucosapano y el otro es diseñar la escisión de enlaces en algún lugar de la molécula. Hay muchas herramientas computacionales para encontrar moléculas pequeñas que puedan unirse a las concavidades de una macromolécula en particular, pero el glucosapano le da la vuelta al problema. No hay un bolsillo para unir una molécula pequeña, por lo que probablemente necesitará algo que "envuelva" o envuelva el enlace de glucosapane. Tal vez haya un papel para las herramientas de diseño de fármacos basados ​​en fragmentos allí, aunque es una posibilidad remota, en mi humilde opinión. Esencialmente necesitas un anticuerpo catalítico. (Tales cosas existen). Este es un problema muy inusual que casi nunca surgiría en la industria farmacéutica tradicional, y ese es el campo que ha impulsado el diseño de fármacos computacionales. De todas las herramientas computacionales que existen, la mayoría, incluido MD, probablemente no encajen bien con este problema. Ampliaría la pregunta de Antonio a: "¿Considera que alguna herramienta computacional tiene un papel en el diseño de un disyuntor de glucosapane?"

Y una más: ¿habrá alguna caracterización estructural (por ejemplo, cristalografía de rayos X) de un enlace de glucosapane?

# 7 Mente

Gracias por la pregunta nueve. Pude obtener algo de ese tipo de información de la entrevista (que fue ayer). El grupo Spiegel está pensando en esos temas. Debería tener el podcast disponible la próxima semana.

# 8 Mente

Nombre del archivo: LongeCityNow_David_Spiegel2016.mp3

Remitente de archivos: Mente

Archivo enviado: 18 de febrero de 2016

Categoría de archivo: Podcasts

Huésped: David Spiegel

Descubra las últimas investigaciones sobre glucosapano y otras actividades del grupo de investigación Spiegel.

# 9 Mente

Gracias por todas las excelentes preguntas de esta entrevista. Creo que encontrará un buen nivel de detalle en las respuestas proporcionadas por el Dr. Spiegel. Explica bastante bien los siguientes pasos para encontrar un rompedor de glucosa.

# 10 Antonio2014

Mmm. No puedo descargar el archivo.

Extraviado

La URL solicitada /media/LongeCityNow_David_Spiegel2016.mp3 no se encontró en este servidor.

Además, se encontró un error 404 No encontrado al intentar usar un ErrorDocument para manejar la solicitud.

Apache / 2.2.27 (Unix) mod_ssl / 2.2.27 OpenSSL / 0.9.8e-fips-rhel5 mod_jk / 1.2.37 mod_bwlimited / 1.4 PHP / 5.4.30 Servidor en www.longecity.org Puerto 80

# 11 corb

Sí. Lo mismo para mi. Recibo un 404.

# 12 Avatar de Horus

Debe agregar otro ".mp3" en el enlace:

  • Informativo x 1
  • De acuerdo x 1

# 13 corb

Buena entrevista.
Si alguna vez llegan a hacer un Glucosapane @ home, consideraré invertir en un par de PC de estación de trabajo de segunda mano para procesar eso las 24 horas del día, los 7 días de la semana.

# 14 Antonio2014

Entrevista muy interesante. Yo también donaría el tiempo de mis computadoras que ahora están procesando BOINC.

Editado por Antonio2014, 19 de febrero de 2016-11: 13 h.

# 15 ceridwen

# 16 Mente

Arrgg. 404 es la perdición de mi existencia.

# 17 razón

El liderazgo de la comunidad Longecity ejecuta una serie de podcasts con regularidad, entrevistando a destacados defensores e investigadores de la comunidad científica de la longevidad. El último podcast es una discusión con el investigador David Spiegel en Yale sobre el tema de la rotura de enlaces cruzados de glucosapane. Su grupo de investigación, financiado en parte por la Fundación de Investigación SENS, está trabajando para encontrar los medios para eliminar la acumulación de enlaces cruzados de glucosa como una causa que contribuye al envejecimiento. La pérdida de elasticidad de los tejidos se encuentra en la raíz del endurecimiento arterial, la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, pero este es solo uno de los muchos problemas causados ​​por el número creciente de enlaces cruzados persistentes en los tejidos viejos. ¡Puedes mirar hacia atrás en Fight Aging! archivos para una publicación larga de principios de este año que describe el estado actual de la investigación en este campo, por lo que no cubriré el mismo tema aquí, sino que pasaré directamente a la transcripción del podcast:

Justin Loew: Bienvenido de nuevo a Longecity Now. Algunos de ustedes han estado siguiendo la teoría SENS del envejecimiento durante más de una década y podrían preguntarse si hay algún progreso. La respuesta es "sí", como aprendimos de un podcast con Aubrey de Gray a fines del año pasado. En esa entrevista, Aubrey mencionó que recientemente se había logrado la síntesis artificial de glucosapano. Esto es importante porque se sospecha que el glucosapano es un culpable importante del envejecimiento de los tejidos. En esta edición escuchamos al jefe del laboratorio que creó artificialmente el glucosapano. Para aquellos de ustedes que se mueren por escuchar más detalles técnicos de las intervenciones para el envejecimiento, esta entrevista con David Spiegel debería satisfacer su curiosidad.

David Spiegel: ¡Hola! Genial estar aquí.

Justin Loew: Como antecedentes, ¿cómo llegó a interesarse por la química sintética? ¿Fue principalmente curiosidad científica o fue una determinación para curar enfermedades humanas?

David Spiegel: Entonces, es gracioso, a menudo me hacen esta pregunta. Probablemente era un niño de seis años, me preguntaron en segundo grado qué pensaba que estaría haciendo en el año 2000, en ese momento todavía faltaban 21 años. Aún conservo el documento en el que escribí que quería ser químico en una empresa farmacéutica. Y así, me he mantenido bastante fiel a esa visión de mi vida. Siempre me han fascinado las moléculas y el hecho de que la simple materia química tenga profundos cambios en los seres humanos. Así que la química fue una consecuencia natural de ese interés y, en particular, de la idea de que podía diseñar medicamentos de manera racional para hacer cosas que nadie más había pensado que un medicamento podía hacer. Eso ha llevado a intereses de investigación en mi laboratorio, uno de los cuales está en el área de inmunoterapéutica, nuevos tipos de moléculas que pueden manipular el sistema inmunológico, para hacer cosas interesantes y geniales allí. Además, la idea de que los fármacos, moléculas pequeñas, pueden ser útiles para revertir el proceso de envejecimiento.

Justin Loew: Su laboratorio de química sintética fue noticia el año pasado por sintetizar glucosapano. Muchos oyentes están familiarizados con la teoría de que el glucosapano es posiblemente un contribuyente significativo al proceso de envejecimiento, ya que es una molécula de reticulación extracelular que endurece los tejidos, pero la mayoría están menos familiarizados con las razones por las que es tan difícil hacer algo al respecto. ¿Por qué la ciencia ha estado tan bloqueada con respecto a esta molécula, a pesar de que se conoce desde hace décadas?

David Spiegel: Sí, es una buena pregunta. Entonces, es una molécula muy difícil de fabricar. Bueno, dos cuestiones: primero, es una molécula muy difícil de fabricar, pero también es una molécula difícil de aislar. Entonces, aunque se encuentra en todos nosotros, se encuentra en nuestros tejidos, nuestros huesos, tratar de aislarlo en forma pura del cuerpo humano es increíblemente difícil. Solo se obtienen cantidades muy pequeñas y los compuestos aislados son en realidad mezclas de estereoisómeros muy similares, una especie de versiones diferentes de glucosapano que simplemente no se pueden separar. Entonces, desde mi perspectiva, pensé que sería muy valioso asumir este desafío, y esa es realmente una de las principales áreas de enfoque de mi laboratorio, que está haciendo moléculas muy difíciles utilizando técnicas de química orgánica. Entonces, en mi opinión, esto es algo en lo que creí durante mucho tiempo. Para el glucosapano, es una combinación perfecta de química interesante y biología increíblemente interesante. La biología aquí es difícil, y la gente ha tenido dificultades, como usted dijo, estudiando el glucosapano y, por supuesto, ha demostrado ser un desafío increíblemente difícil debido a su compleja e intrincada estructura química. Así que hemos estado muy interesados ​​en hacerlo, y ahora estamos en la fase de ver qué podemos hacer con él, particularmente con el objetivo de romper la glucosapane, o desarrollar agentes que puedan romper la glucosapane, que creemos que realmente pueden revertir. la patología asociada al envejecimiento.

Justin Loew: Y sobre eso, para agregar a la patología del envejecimiento, ¿tiene alguna idea de qué papel juega la glucosapane en el proceso de envejecimiento?

David Spiegel: Sabes, ciertamente hay mucha evidencia que indica que los niveles de glucosapane se correlacionan con daño orgánico y enfermedades como la diabetes, y existe el argumento de que en la diabetes una de las características distintivas es una especie de envejecimiento acelerado de los tejidos. También en personas que son simplemente mayores, en personas mayores de 65 años, resulta que se encuentra más glucosapano en el collage que enlaces cruzados catalizados por enzimas, los enlaces cruzados que en realidad se supone que existen son superado en número por glucosapano. Son estos mismos tejidos los que están implicados en la enfermedad de la vejez. Entonces, los tejidos que contienen colágeno incluyen vasos sanguíneos, huesos, articulaciones y ¿qué vemos en la vejez? Vemos enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las articulaciones, enfermedades renales, a menudo. Así que hay mucha evidencia correlativa que está respaldada por una especulación mecanicista razonable sobre un papel causal que puede desempeñar la glucosapano, que creo que realmente lo implica como un factor clave en lo que llamamos la fisiopatología, el daño, la enfermedad, la elemento de la vejez que es una enfermedad.

Justin Loew: Ahora que hizo la molécula y está buscando romperla, ¿tiene alguna estimación de cuánto tiempo pasará antes de que haya una terapia eficaz que aborde el glucosapano?

David Spiegel: Buena pregunta. Creo que desde el punto de vista de la investigación básica, ya hemos logrado algunos avances en la identificación de algunas estrategias potenciales para romper el glucosapano. Como saben, existe un importante desafío regulatorio asociado con la introducción de nuevas terapias en el mercado, por lo que, si tuviera que hacer una estimación, bueno, este es un listón muy alto en términos de. Bueno, es un desafío extraordinario, solo la idea de hacer terapias que puedan romper una molécula es un concepto no probado. Pero el progreso que estamos logrando y el aumento del interés en este momento en las terapias a base de proteínas y enzimas en la industria farmacéutica me hace especular que es posible que podamos tener algo que sea terapéuticamente viable en el orden de 10 a 20 años a partir de ahora. Puede que no parezca poco tiempo, pero desde una perspectiva terapéutica, creo que está dentro de nuestro tipo de visión.

Justin Loew: Manteniendo ese tipo de pensamiento allí, que la ruptura de los enlaces cruzados de glucosapano podría ser muy importante para la investigación del envejecimiento, algunas personas piensan que las enzimas que rompen el enlace cruzado serían demasiado grandes para alcanzar los enlaces que deben cortarse en las fibrillas de colágeno, y prefiera moléculas pequeñas. Otras personas piensan que las moléculas pequeñas no serían lo suficientemente específicas para la tarea, ¿qué opinas? ¿Cuál es tu estrategia preferida?

David Spiegel: Esa es otra excelente pregunta. Creo que, como químico de moléculas pequeñas, nada me encantaría más que desarrollar una molécula pequeña que pudiera romper los enlaces cruzados de glucosapane, y ciertamente es algo en lo que hemos estado pensando durante bastante tiempo. Creo que en realidad es un desafío muy difícil para una molécula pequeña romper un enlace cruzado estable como el glucosapano. Hablando mecánicamente, en términos de la química subyacente, creo que no está claro cómo funcionaría una molécula pequeña. Ahora, en el lado de las enzimas, o debería decir en el lado de las proteínas, creo que es posible imaginar enzimas de bajo peso molecular que podrían ser permeables a los tejidos en la medida en que realmente alcancen enlaces cruzados de glucosapano. Así que mi estrategia preferida es un agente proteico, pero por supuesto animo a cualquiera que esté escuchando, y también estoy alentando a las personas de mi propio grupo de laboratorio, a que las estrategias de moléculas pequeñas no deben abandonarse. Creo que ambas estrategias son viables, pero la que veo que tiene éxito en el menor tiempo posible es probablemente una enzima.

Justin Loew: Otro trabajo en su laboratorio ha girado en torno al uso de moléculas sintéticas para detectar el cáncer y estimular el ataque del sistema inmunológico. ¿Cree que se podrían utilizar anticuerpos contra el glucosapano?

David Spiegel: Absolutamente, y debería decir que nuestro laboratorio está en proceso, y estamos dando grandes pasos hacia la identificación de los primeros anticuerpos selectivos anti-glucosapano con ese objetivo en mente. Uno puede imaginar un anticuerpo que se puede unir al glucosapano y se le ha unido algún tipo de catalizador que mejoraría la descomposición del glucosapano. También se podría imaginar un anticuerpo que sea útil para el diagnóstico, la detección de enlaces cruzados de glucosapano en el tejido, por lo que creo que las estrategias de anticuerpos ocupan un lugar destacado en la lista.

Justin Loew: Mucha gente a la que le gustaría ayudar en este tipo de investigación, pero que no tiene la experiencia, utiliza esfuerzos de computación colaborativos como fold @ home. ¿Podría ayudar este tipo de trabajo la búsqueda de un rompedor de glucosa?

David Spiegel: Absolutamente, y de hecho, ciertamente hemos discutido esos esfuerzos. Tenemos colaboradores que han comenzado a trabajar en esa línea para modelar computacionalmente el papel del glucosapano en los enlaces cruzados de colágeno, y con esa información en la mano, realmente podría ser posible desarrollar una especie de estrategia mecanicista hipotética. Cuando digo mecanicista me refiero a cómo funcionaría una molécula, cómo tendría que verse la química de un anticuerpo, una molécula pequeña, algún otro tipo de modalidad terapéutica, para descomponer el glucosapano. Tiene una estructura química única y sorprendentemente estable. De hecho, descomponer el glucosapano es más que simplemente degradarlo. También se necesitaría escindir la molécula de tal manera que se separen las hebras de lisina y arginina que están siendo reticuladas por glucosapano, para restaurar la movilidad y flexibilidad en los tejidos que se reticulan.

Justin Loew: Entonces, para los aficionados al bricolaje que podrían estar interesados ​​en la química sintética, o para los otros laboratorios que podrían estar escuchando, ¿está patentada la molécula que sintetizó? ¿Su universidad está autorizando el proceso o la molécula?

David Spiegel: Sí, está patentado. Estamos en conversaciones sobre la concesión de licencias para la molécula. We are also providing the molecule to the community for basically the cost it takes for us to make it. We want to encourage efforts of all kinds to find glucosepane breakers, so making it commercially available and developing collaborations with other laboratories are all very high on our priority list. For the do-it-yourselfers out there who are interested, feel free to contact me, and we can certainly make an arrangement where our lab will provide glucosepane for research purposes.

Justin Loew: They should just look online for the Spiegel Research Group at Yale University, and they'll be able to contact you or a member of your lab?

David Spiegel: Correct.

Justin Loew: Great! And lastly here, what other research is underway in your lab currently, something people should be keeping an eye out for?

David Spiegel: We have a number of research programs devoted to aging and age-related cross-links. I should also point out that we have been very grateful to the SENS Research Foundation for funding our work - Aubrey de Grey, William Bains, Michael Kope, and others at the organization have just been incredible in terms of the vision for funding this. This is fairly high risk research. We have antibodies, we are developing reagents for detecting a wide variety of advanced glycation end-products, all of which we believe are involved in the aging process. We also have a major effort, and as I mentioned before, in the development of new immunotherapies. So we're using small molecules that we designed to seek out various kinds disease-causing cells, organisms, proteins, for detection by the immune system. So we can actually make molecules that can alert the immune system to the presence of disease-causing factors that the immune system might have missed. So there is obvious therapeutic potential there, not only in aging, but also in cancer, infectious disease, autoimmune disease, and a whole range of other conditions as well.

Justin Loew: Well, that does sound very promising. We'll all look forward to future research publications from your lab. Dr. Spiegel, thank you for joining me.

David Spiegel: Thank you! Great to be a guest.

Justin Loew: It is refreshing to hear of the collaboration between SENS and the Spiegel research group. It seems that SENS has achieved good results from this investment. The problem is that the money is running out. Dr. Spiegel informed me that funding at his university is drying up, and Aubrey de Grey mentioned the same thing late last year in regard to SENS. This means that your support for rejuvenation research is even more crucial this year, as the world economy slows down. As a non-profit that advocates for life extension and provides funding for small-scale research, Longecity has the power to help out. Please consider joining us as a member, and watch for Longecity-approved fundraisers through 2016. Until next time.

As ever, progress in the field of rejuvenation research is constrained far more by lack of funding than by the difficulty of the challenges involved. The challenge in bootstrapping a movement is always the leap from funding source to funding source, the need to raise enough to get things done, and then build on that progress to attract the next source of revenue. Collectively we have achieved great success in the past fifteen years, going from no investment in SENS to tens of millions devoted to this field. That, of course, is just a set up for the latest leaps in search of more funding, enough to carry out the work that remains to be done. It is amazing the degree to which persuasion is required to get people to help in saving their own lives in the future, but that is the nature of the world we live in.


Building the Glucosepane Research Toolkit Continues with the Creation of Anti-Glucosepane Antibodies

Glucosepane is likely the most important form of persistent cross-linking in aging human tissue. There is some remaining uncertainty, but it appears that the vast majority of cross-links in old tissues are based on glucosepane. Cross-links are the consequence of advanced glycation end-products (AGEs), sugary metabolic waste that can bond with the structural molecules of the extracellular matrix. Where two such molecules are linked together by a single AGE (a “cross-link”), it reduces their ability to move relative to one another. The presence of many persistent cross-links thus degrades the structural properties of that tissue. This is particularly true of elasticity, vital to the correct function of skin and, more importantly, blood vessels. Cross-linking is likely an important contribution to arterial stiffening, and the hypertension and cardiovascular disease that follows as a consequence.

The solution to this aspect of aging is to find a way to periodically remove cross-links. That effort has been hampered by the fact that the important cross-links in humans and laboratory species such as mice are completely different. That was well demonstrated by the high profile failure of the cross-link breaker compound alagebrium to perform in humans in the same way that it does in rats. Further, the tools required to work with important human AGEs such as glucosepane have been lacking. Without necessary line items such as animal models, a cheap method of synthesizing glucosepane, and antibodies specific to glucosepane, scientists avoided this part of the field in favor of easier programs of research. Fortunately the SENS Research Foundation started to fund efforts to solve this tooling problem some years ago, and, once started and shown to be productive, that line of work has continued.

Today’s paper reports on the development of specific antibodies for glucosepane by the same group that first produced a robust, low-cost method of glucosepane synthesis. Antibodies that are highly specific to the molecules under study are needed for any rigorous program of development, as without them many assays of cells and tissues become questionable or impossible. This paper is an important step forward, just as much so as the synthesis of glucosepane. This part of the field of cross-link study is being opened up, and the more researchers to participate, the sooner we’ll see successful trials of cross-link breaking drugs capable of removing glucosepane from the human body. There is at present one startup biotech company working towards that goal, and in a better world there would be a dozen, a mirror of the developing senolytics industry.


Glucosepane is among the most abundant AGEs found in human tissues. It is formed from lysine, arginine, and glucose, and it is over an order of magnitude more abundant than any other AGE crosslink in extracellular matrix (ECM). Notably, glucosepane levels have been shown to correlate with various disease states, including diabetic retinopathy, microalbuminuria, and neuropathy. While the exact mechanisms behind glucosepane-mediated dysfunction remain unclear, it is believed to impair the functional and mechanical properties of proteins in the ECM and interfere with proteolytic degradation of collagen.

To date, the primary method for identifying glucosepane in tissues has required exhaustive enzymatic degradation followed by high pressure liquid chromatography-mass spectrometry (LC/MS). Although these protocols have proven effective in quantifying glucosepane in bulk tissue extracts, they are labor-intensive and the degradation process destroys the tissue architecture, making it difficult to examine the localization of glucosepane.

In recent years, anti-AGE antibodies have emerged as useful tools for studying AGEs and have the advantage of being compatible with the evaluation of intact tissues, enabling immunohistochemical staining and imaging procedures. Several anti-AGE antibodies have been produced by immunization of animals with AGEs generated either from total synthesis or through in vitro glycation methods. Such methods involve the incubation of an immunogenic carrier protein, such as BSA, with glucose or other reactive sugar metabolites. Reaction conditions that generate glucosepane are known also to generate a range of AGE by-products, including carboxymethyllysine. These in vitro preparation methods are unlikely to produce antibodies that are specific for glucosepane, although no such studies have been reported.

To avoid this expected complication, we decided to synthesize homogeneous, synthetic glucosepane immunogens. Herein, we describe the development and characterization of the first antibodies known to selectively recognize glucosepane. To this end, we have created a synthetic glucosepane immunogen that closely resembles glucosepane found in vivo and used it to generate a polyclonal antibody serum that recognizes glucosepane both in vitro and in ex vivo tissue samples. We have demonstrated that the antibodies can bind to glucosepane with high degrees of specificity and sensitivity through ELISA studies and have employed these antibodies in immunohistochemical experiments.

Interestingly, these latter studies demonstrate that glucosepane accumulates within sub-components of the retina, specifically the retinal pigment epithelium (RPE), Bruch’s membrane, and choroid, which are anatomic areas highly affected by AMD and diabetic retinopathy.


Conclusions and Clinical Significance

Treatment with an AGE cross-link breaker partially attenuated the alterations associated with cardiac function and SR Ca 2+ handling during diabetic cardiomyopathy. Since diabetic cardiomyopathy is a multifactorial disorder, these data suggest that AGE accumulation contributes to the impairment in excitation-contraction coupling by altering the function of SR Ca 2+ regulatory proteins, leading to a decreased ability for the diabetic myocardium to relax. Therefore, findings from this study provide novel mechanistic insights related to the pathogenic role of AGE accumulation on SR Ca 2+ handling in cardiac myocytes. Finally, since there is currently a lack of specific therapy to improve LV relaxation, findings from this study could have direct practical implications for the development of therapeutic strategies for patients with diabetic cardiomyopathy.


Métodos

Six male, normotensive, nondiabetic rhesus monkeys (Macaca mulatta), aged 21 ± 3.6 years and weighing 8.6 ± 2.4 kg, were provided a 2-week adaptation period within the vivarium at the National Institutes of Health Primate Unit of the Poolesville Animal Center, an American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care-accredited center. Study protocols were approved by the Gerontology Research Center Animal Care Committee.

All cardiovascular evaluations were conducted in anesthetized animals without the use of endotracheal intubation, following standard protocols for sedation (Telazol, 3–5 mg per kg of body weight intramuscularly, after a 12-h fast). Systolic and diastolic arterial blood pressures (SBP and DBP) were recorded noninvasively with an automated sphygmomanometer cuff on the right upper extremity (Dinamap, Critikon, Tampa, FL). Mean arterial pressure (MBP) was estimated as (SBP − DBP) + DBP. Heart rate was recorded by using continuous electrocardiogram recordings. Three serial measurements of arterial stiffness indices (aortic PWV and carotid pressure pulse tracing) and two echocardiographic measurements of LV function were made during a 1-month period before drug administration (two animals underwent only one echocardiographic assessment at baseline). Subsequently, ALT-711 was administered once every other day over a 3-week period as 11 intramuscular injections, each 1.0 mg per kg of body weight. The study was of a single-arm, double-crossover (no drug, drug, no drug) design with baseline (predrug) measures as controls.

Arterial stiffness indices were measured again at 4, 6, 8, 11, 15, and 39 weeks after the last dose of ALT-711. Echocardiographic measurements were repeated at 4, 6, 11, and 39 weeks after the last dose of ALT-711. Arterial pressure waveforms were obtained from the right common carotid artery by applanation tonometry with a pencil-sized probe (Millar Instruments, Houston, TX) on the maximal pulsation of the artery as described (11). The carotid pressure pulse augmentation index (AGI) was determined from the average of 10 simultaneously recorded pressure waves by a custom-designed computer algorithm (12). As described (12), PWV was derived from simultaneous recordings of arterial flow waves from the right common carotid artery and the right femoral artery by using nondirectional transcutaneous Doppler flow probes (model 810A, 10 and 9 MHz, Parks Medical Electronics, Aloha, OR).

M-mode echocardiograms were obtained from two-dimensional guided images by using a 3.5-MHz transducer recording at 50 mm/sec. LV cavity end systole diameter (ESD), end diastole diameter (EDD), and septal and posterior wall thickness were measured with electronic calipers after the digitalization of individual frames in accordance with established guidelines (13). Several additional cardiovascular parameters were derived from the measurements of blood pressure and LV dimensions. LV fractional shortening (LVFS), a measure of myocardial contractility, and stroke volume index (SVindex) were estimated as follows: LVFS = (EDD − ESD)/EDD SVindex = EDD − ESD (the term SVindex refers to an estimate of stroke volume on the basis of a one-dimensional change in LV size between diastole and systole). End systolic pressure (ESP) was approximated as ESP = (2SBP + DBP). The effective arterial elastance (Eaindex = ESP/SVindex), a measure of total (i.e., both compliance and resistance components) LV vascular load (14–16), and ESP/ESD, a reflection of LV myocardial function, were calculated. Furthermore, ESD/SVindex, a measure of ventriculo-vascular coupling (5), cardiac output index (COindex) estimated as COindex = SVindex × heart rate (beats per minute), and total systemic vascular resistance index (TSRindex), derived from COindex and MBP, were calculated.

Arterial wave forms, pressure contours, and echocardiograms were evaluated by a single observer blinded with respect to the identity of the data. The reliability of waveform and pressure contour analyses was established by sequential measurements of the right carotid contour by the same examiner and reader on differing occasions in all monkeys. The repeated measurements were highly correlated (mean coefficient of variation 5%).

Statistical Analyses.

All results were expressed as mean ± the SEM, unless otherwise noted. Serial measurements were analyzed by using one-way ANOVA for repeated measures. The level of significance was set at PAG < 0.05, two-tailed.


Lalezari-Rahbar (LR) compounds

These are aromatic organic acids named after the developers, and are relatively new AGE inhibitors. Apart from anti-diabetic and anti-glycation effects, these have also been shown to have lipid-lowering benefits. Although several of their benefits are similar to those of aminoguanidine, these LR products are not carbonyl blockers. They are, however, good heavy metal chelators, just like carnosine and aminoguanidine. It is believed that even chelation alone, in the absence of carbonyl trapping, can be a good way of blocking AGEs.

Less useful anti-glycators (either because of a weak effect or because they are not easily available), are:

  • Penicillamine. Although not a potent anti-glycator, penicillamine can be used to improve arterial wall function which has been compromised due to glycation. In this respect, it has been used in association with vitamin E (19).
  • Tenilsetam (3-2-thienyl-2-piperazinone). This been used as a brain stimulant (nootropic). New research has examined its anti-AGE actions and its significant glycosylation-inhibiting benefits. It works like most cross-link blockers, namely by carbonyl trapping. In addition, Tenilsetam has antioxidant activities and copper chelating properties.
  • OPB-9195 (2-isopropyli-denehydrazono-4-oxo-thiazolidin-5-ylacetanilide). This carbonyl-trapping agent is a synthetic thiazolium derivative which inhibits cross-linking and improves kidney function. It also improves vascular function and reduces arterial thickening.
  • Pentoxifylline (brand name Trendal®) is normally used to improve circulation to the extremities.
  • Kinetin (furfuriladenine) brand name Kinerase®. In a study, kinetin inhibited carbonyl activity and reduced AGEs by up to 68%, but there are no new studies to confirm these benefits.
  • Kavalactones are some promising and relatively new inhibitors of protein glycation. These are also effective against lipid peroxidation (13).
  • Benfotiamine. This is a very promising compound which has several other actions as well as being anti-glycator. In a study, a combination of pyridoxamine and benfotiamine was found to improve pain, reduce inflammation and improve the quality of life in osteoarthritis patients (20).

Fresh Interview with Aubrey de Grey

Ariel Feinerman: Hello, Dr Aubrey de Grey!

Aubrey de Grey: Hello Ariel – thanks for the interview.

Ariel Feinerman: How do you feel 2018 year? Can you compare 2018 to 2017 or early years? What is changing?

Aubrey de Grey: 2018 was a fantastic year for rejuvenation biotechnology. The main thing that made it special was the explosive growth of the private-sector side of the field – the number of start up companies, the number of investors, and the scale of investment. Two companies, AgeX Therapeutics and Unity Biotechnology, went public with nine-digit valuations, and a bunch of others are not far behind. Of course this has only been possible because of all the great progress that has been made in the actual science, but one can never predict when that slow, steady progress will reach “critical mass”.

Ariel Feinerman: In 2017 SENS RF have received about $7 million. What has been accomplished in 2018?

Aubrey de Grey: We received almost all of that money right around the end of 2017, in the form of four cryptocurrency donations of $1 million or more, totalling about $6.5 million. We of course realised that this was a one-off windfall, so we didn’t spend it all at once! The main things we have done are to start a major new project at Albert Einstein College of Medicine, focused on stem cell therapy for Alzheimer’s, and to broaden our education initiative to include more senior people. See our website and newsletters for details.

Ariel Feinerman: What breakthroughs of 2018 can you name as the most important by your choice?

Aubrey de Grey: On the science side, well, regarding our funded work I guess I would choose our progress in getting mitochondrial genes to work when relocated to the nucleus. We published a groundbreaking progress report at the end of 2016, but to be honest I was not at all sure that we would be able to build quickly on it. I’m delighted to say that my caution was misplaced, and that we’ve continued to make great advances. The details will be submitted for publication very soon.

Ariel Feinerman: You say that many of rejuvenating therapies will work in clinical trials within five years. Giving that many of them are already working in clinical trials or even in clinic (like immunotherapies, cell and gene therapies) do you mean first – maybe incomplete – rejuvenation panel, when you speak on early 2020?

Aubrey de Grey: Yes, basically. SENS is a divide-and-conquer approach, so we can view it in three overlapping phases. The first phase is to get the basic concept accepted and moving. The second phase is to get the most challenging components moving. And the third phase is to combine the components. Phase 1 is pretty much done, as you say. Phase 2 is beginning, but it’s at an early stage. Phase 3 will probably not even properly begin for a few more years. That’s why I still think we only have about a 50% chance of getting to longevity escape velocity by 2035 or so.

Ariel Feinerman: Even now many investors are fearful of real regenerative medicine approach. For example pharmacological companies which use small molecules, like Unity Biotechnology, received more than $300 million, in much more favour than real bioengineering companies like Oisin Biotechnologies, received less than $4 million, even though biological approach much more powerful, cheap, effective and safe! Why in your opinion, and when can we see the shift?

Aubrey de Grey: I don’t see a problem there. The big change in mindset that was needed has already occurred: rejuvenation is a thing. It’s natural that small-molecule approaches to rejuvenation will lead the way, because that’s what pharma already knows how to do. Often, that approach will in due course be overtaken by more sophisticated approaches. Sometimes the small molecules will actually work well! It’s all good.

Ariel Feinerman: Do you agree, that small-molecule approach is generally wrong way in the future rejuvenation therapies? Because they have many flaws – especially their main mechanism via interference with human metabolism. Unlike them SENS bioengineering therapies are designed to be metabolically inert – because they just eliminate the key damage, they do not need to interfere with metabolism, so it is much easier than usual to avoid side effects and interactions with other therapies. They just eliminate the key damage, which means they are easier to develop and test – and much safer!

Aubrey de Grey: Ah, no, that’s too simplistic. It’s not true that small molecules always just “mess with metabolism” whereas genetic and enzymatic approaches eliminate damage. Small molecules that selectively kill senescent cells are absolutely an example of SENS-esque damage repair the only thing against them is that it may be more difficult to eliminate side-effects, but that’s not because of their mode of action, it’s because of an additional action.

Ariel Feinerman: In recent years many countries show green light for regenerative medicine. Fast-track approval in Japan, for example, which allows for emerging treatments to be used so long as they have been proven safe. The similar approach works in Russia. What about EU or USA?

Aubrey de Grey: There’s definitely a long way to go, but the regulatory situation in the West is moving in the right direction. The TAME trial has led the way in articulating an approvable endpoint for clinical trials that is ageing in all but name, and the WHO has found a very well-judged way to incorporate ageing into its classification.

Ariel Feinerman: Do you think of working with USA Army? As far as we know they make research on regeneration and are very interested in keeping soldiers healthier for longer. Then they have much money!

Aubrey de Grey: The Department of Defense in the USA has certainly funded a lot of high-impact regenerative medicine research for many years. I’m sure they will continue to do so.

Ariel Feinerman: Is any progress in the OncoSENS programme? Have you found any ALT genes? Is any ongoing research in WILT?

Aubrey de Grey: No – in the end that program was not successful enough to continue with, so we stopped it. There is now more interest in ALT in other labs than there was, though, so I’m hopeful that progress will be made. But also, one reason why I felt that it was OK to stop was that cancer immunotherapy is doing so well now. I think there is a significant chance that we won’t need WILT after all, because we will really truly defeat cancer using the immune system.

Ariel Feinerman: Spiegel Lab has recently published an abstract where they say they have found 3 enzymes capable of breaking glucosepane. Very exiting info! When can we hear more on their research? Revel LLC is very secretive company.

Aubrey de Grey: They aren’t really being secretive, they are just setting up.

Ariel Feinerman: When can we see the first human clinical trial of glucosepane breaker therapy?

Aubrey de Grey: I think two years is a reasonable estimate, but that’s a guess.

Ariel Feinerman: What do you think of the Open Source approach in rejuvenation biotechnology? Computer revolution in early 2000 has taken place only because Open Source caused an explosion in software engineering!

We have many examples when Big Pharma buys small company which has patents on technology and then cancel all research. In Open Source approach you cannot “close” any technology, while everyone can contribute, making protocol better and everyone can use that without any licence fee! Anyway, there are countries where you cannot protect your patents. Maybe there will be better to make technology open from the beginning?

Aubrey de Grey: I think you’ve pretty much answered your own question with that quote. The technologies that will drive rejuvenation are not so easy to suppress.

Ariel Feinerman: Are SENS RF going to begin new research programmes in 2019?

Aubrey de Grey: Sure! But we are still deciding which ones. We expect that our conference in Berlin (Undoing Aging, March 28-30) will bring some new opportunities to our attention.

Ariel Feinerman: What are your plans for 2019?

Aubrey de Grey: I’d like to say less travelling, but that doesn’t seem very likely at this point. Really my goal is just to keep on keeping on – to do all I can to maintain the growth of the field and the emerging industry.

Ariel Feinerman: Thank you very much for your answers, hope to see you again!


Ver el vídeo: Tipos de Enlaces Químicos. Iónico, Covalente. Todo lo que tienes que saber para estar un Crack (Mayo 2022).


Comentarios:

  1. Yozshushicage

    En esto es, creo que es la buena idea.

  2. Paolo

    Buenas tardes a todos los visitantes de este hermoso blog. También quiero contribuir a toda la historia de críticas positivas. Como todos los demás usuarios de este blog, estoy completamente satisfecho con absolutamente todo (lo cual es bastante raro, ya que soy profesor de profesión). La velocidad de trabajo, la navegación, una interfaz convencionalmente entendida y todo un mar de información positiva son mi entorno favorito. Hoy soy la primera vez que visito este sitio, pero estoy listo para convertirme en un usuario activo. Estaré encantado con todos los que me apoyen y también utilicen este blog día tras día.

  3. Aralabar

    ¿Siguen siendo posibles las variantes?

  4. Colt

    En mi opinión, se cometen errores. Propongo discutirlo. Escríbeme en PM.



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