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30.3: Objetivos de la investigación de la base genética de las enfermedades - Biología

30.3: Objetivos de la investigación de la base genética de las enfermedades - Biología


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Habiendo establecido que existe un componente genético en los rasgos de la enfermedad, ¿cómo puede esta investigación ayudar a enfrentar desafíos médicos sobresalientes? Hay dos formas principales:

Medicina genómica personalizada

Las variantes se pueden usar en exámenes genéticos para evaluar un mayor riesgo del rasgo de la enfermedad y proporcionar conocimientos médicos individualizados. Actualmente, un gran número de empresas ofrecen servicios genómicos personalizados mediante la detección del riesgo de recurrencia del cáncer, trastornos genéticos (incluida la detección prenatal) y enfermedades comunes. La medicina genómica individualizada puede ayudar a identificar la probabilidad de beneficiarse de intervenciones terapéuticas específicas o puede predecir las respuestas adversas a los medicamentos.

Informar el desarrollo terapéutico

La identificación de variantes genéticas que explican el rasgo de la enfermedad contribuye a nuestra capacidad para comprender el mecanismo (las vías bioquímicas, etc.) por el que se manifiesta la enfermedad. Esto nos permite diseñar medicamentos que sean más efectivos para atacar las vías causales de la enfermedad. Esto es de especial interés

porque nuestro proceso actual de desarrollo de fármacos dificulta el desarrollo de fármacos para determinados trastornos. Por ejemplo, en los últimos 50 años, no se han desarrollado compuestos verdaderamente nuevos para tratar diversos trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia. La identificación de genes asociados genéticamente puede ayudar a identificar objetivos para iniciar el desarrollo de fármacos.

La figura 30.2 muestra el ciclo de desarrollo de fármacos. El proceso de desarrollo de fármacos comienza con la hipótesis de un posible objetivo de interés que podría estar relacionado con una enfermedad. Después de las evaluaciones bioquímicas y el desarrollo de fármacos, el objetivo se prueba en organismos modelo. Si el fármaco es eficaz en organismos modelo, se prueba en seres humanos mediante ensayos clínicos. Sin embargo, la gran mayoría de los medicamentos que logran superar este proceso terminan siendo ineficaces en el tratamiento de la enfermedad para la que fueron diseñados originalmente. Este resultado es principalmente una consecuencia de una selección de destino defectuosa como base de la enfermedad en cuestión. Las estatinas son un ejemplo destacado de medicamentos altamente efectivos desarrollados después del trabajo para comprender la base genética del rasgo de la enfermedad a la que se dirigen. El Dr. Michael Brown y el Dr. Joseph Goldstein ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1985 por su trabajo sobre la regulación del metabolismo del colesterol LDL [5]. Pudieron aislar la causa de la hipercolesterolemia familiar extrema (FH), un trastorno mendeliano, a mutaciones de un solo gen que codifica un receptor de LDL. Además, pudieron identificar la vía bioquímica que se vio afectada por la mutación para crear la enfermedad. Las estatinas se dirigen a esa vía, lo que las hace útiles no solo para las personas que padecen HF, sino también como un tratamiento eficaz para el colesterol LDL alto en la población general.


Desarrollo y aplicación de la genética clásica en Toxoplasma gondii

J.W. Ajioka, L.D. Sibley, en Toxoplasma Gondii, 2007

14.6.1 Superar las principales limitaciones

Análisis genético clásico en T. gondii ha sido extremadamente útil para definir parámetros básicos de recombinación, mapear loci de resistencia a fármacos, ensamblar el genoma y sondear la base molecular de la patogénesis. A pesar de este progreso, la genética clásica sigue siendo un proceso relativamente difícil y costoso en T. gondii en comparación con los organismos modelo. Las mejoras que acelerarían el progreso incluyen:

Desarrollo de in vitro métodos para la generación de formación de gametocitos. Tales técnicas han sido reportadas para Eimeria (Hofmann y Raether, 1990) y Plasmodium (Al-Olayan et al., 2002). Finalización exitosa del ciclo de vida in vitro eliminaría el mayor obstáculo para realizar cruces genéticos en T. gondii.

Realización de un mayor número de cruces genéticos, especialmente entre los linajes tipo I y II.

Análisis de autocruzamiento versus exogamia en cruces experimentales no impulsados ​​por la selección de fármacos.

Desarrollo de análisis en paralelo de un número mayor de marcadores mediante hibridación de microarrays para detectar SNP. Esto permitiría un genotipado más rápido y una localización casi más precisa de los cruces.

Realización de cruces genéticos con linajes más exóticos que pueden exhibir fenotipos adicionales o diferentes que no se encuentran en los linajes clonales.


Referencia

Howrigan, DP, Rose, SA, Samocha, KE, Fromer, M., Cerrato, F., Chen, WJ, Churchhouse, C., Chambert, K., Chandler, SD, Daly, MJ, Dumont, A., Genovese , G., Hwu, HG., Laird, N., Kosmicki, JA, Moran, JL, Roe, C., Singh, T., Wang, SH.,… Neale, BM (2020). La secuenciación del exoma en tríos de padres e hijos afectados por la esquizofrenia revela el riesgo conferido por mutaciones de novo que codifican proteínas. Neurociencia de la naturaleza, 23, 185-193. doi: 10.1038 / s41593-019-0564-3


Investigando los mecanismos del síndrome genitourinario de la menopausia

El síndrome genitourinario de la menopausia (GSM), caracterizado por sequedad, dolor y malestar urogenital, afecta a la mitad de todas las mujeres posmenopáusicas, provocando disfunción sexual y disminución de la calidad de vida. Actualmente, se desconocen los mecanismos fisiopatológicos detrás de esta condición. La menopausia se acompaña de una disminución de los estrógenos circulantes, lo que llevó a estudios anteriores a postular que el GSM puede estar relacionado con la pérdida de estrógenos. Para probar esta hipótesis, un estudio publicado anteriormente dirigido por la Dra. Caroline Mitchell (Hospital General de Massachusetts) - las Estrategias de la menopausia: Encontrar respuestas duraderas para los síntomas y la salud (MsFLASH) Vaginal Health Trial - evaluó el uso de estradiol tópico (una forma de estrógeno) ) tratamiento para GSM en mujeres posmenopáusicas con síntomas vulvovaginales de moderados a graves. Los síntomas mejoraron en la mayoría de los participantes del ensayo, pero no mejoraron significativamente más en los que recibieron tratamiento con estradiol en comparación con placebo, lo que sugiere que otros mecanismos desconocidos son responsables de los síntomas del GSM.

Drs. Caroline Mitchell y Sujatha Srinivasan (laboratorio de Fredricks, División de Vacunas y Enfermedades Infecciosas) plantearon la hipótesis de que si la GSM no es causada por una falta de estrógeno, factores como el microbioma vaginal y la inflamación de las mucosas podrían estar impulsando los síntomas de la GSM. Para probar esto, llevaron a cabo un subestudio anidado en el Revista estadounidense de obstetricia y ginecología utilizando muestras de hisopos vaginales de MsFLASH. El análisis comparó una submuestra de 20 participantes de cada brazo que experimentaron la mayor mejora de MBS durante el período de estudio de 12 semanas frente a 20 con la menor mejora, clasificados como "respondedores" y "no respondedores", respectivamente. Mitchell y sus colegas evaluaron la diversidad de la microbiota vaginal y la presencia de marcadores de inflamación inmunitaria de la mucosa vaginal entre respondedores y no respondedores. “Tener una microbiota con alta abundancia de lactobacilos tiene resultados beneficiosos para la salud sexual y reproductiva para las mujeres premenopáusicas, incluido un menor riesgo de parto prematuro y adquisición de enfermedades de transmisión sexual. Solo del 20 al 40% de las mujeres posmenopáusicas tienen microbiotas vaginales dominadas por Lactobacillus especies. Presumimos que la microbiota vaginal y los marcadores inflamatorios (disminuyeron Lactobacillus abundancia y aumento de la inflamación) contribuyen al GSM ”, explicó el Dr. Srinivasan.

Leyenda de la figura: Asociación entre las comunidades bacterianas y los metabolitos del fluido vaginal con el estado de respuesta. Gráficos de diversidad beta que muestran que la microbiota vaginal (A) y los metabolitos del fluido vaginal (B) fueron similares entre los que respondieron y los que no respondieron durante el ensayo de tratamiento de 12 semanas. Cada punto representa la comunidad bacteriana (A) o el metaboloma del fluido vaginal (B) en un solo participante y los datos se muestran en 3 puntos de tiempo de referencia, semana 4 y semana 12. Tampoco hubo diferencias significativas en la proporción de mujeres con dominancia de Lactobacillus entre respondedores y no respondedores en cualquier visita (C). Los que responden son mujeres con una disminución de ≥2 puntos en la gravedad de los síntomas más molestos (MBS), mientras que los que no responden incluyen mujeres con una disminución de ≤1 punto en MBS durante 12 semanas. Figura creada por Sean Proll del Laboratorio Fredricks

Los autores compararon la microbiota vaginal, los metabolitos del fluido vaginal y / o los marcadores inmunes solubles de la mucosa entre respondedores y no respondedores. Sorprendentemente, “no encontraron asociación entre el cambio en la gravedad de los síntomas y la microbiota vaginal, Lactobacillus dominancia, metabolitos del fluido vaginal o marcadores inmunes solubles ". Dijo el Dr. Srinivasan. “Sin embargo, notamos que más mujeres que usaban estradiol habían Lactobacillus"comunidades bacterianas dominantes y un pH más bajo que las mujeres que usan crema hidratante o placebo a las 12 semanas", explicó la Dra. Srinivasan. Estos resultados sugieren que, aunque un cambio en la gravedad de los síntomas no se correlaciona con la microbiota vaginal o los marcadores solubles de inflamación inmune, el tratamiento con estradiol se correlaciona con una menor diversidad microbiana vaginal y un pH más bajo, ambos indicadores de mejores resultados de salud vaginal.

Aunque este estudio no encontró una correlación entre la gravedad de los síntomas y la microbiota vaginal o la inflamación inmune, los resultados tienen mayores implicaciones para comprender la relación entre las características superficiales del entorno vaginal y los síntomas del GSM. “Para los médicos, la conclusión del estudio es que, si bien el estradiol tópico puede cambiar la composición de la microbiota vaginal posmenopáusica de una comunidad diversa a Lactobacillus dominancia, estos cambios pueden no alterar la gravedad de los síntomas ”, dijo el Dr. Mitchell. En el futuro, el Dr. Mitchell dijo que este trabajo "destaca la necesidad de estudios adicionales para evaluar otras vías contribuyentes que pueden estar asociadas con GSM".

Mitchell CM, Nanxun M, Mitchell AJ, Wu MC, Valint DJ, Proll S, Reed SD, Guthrie KA, Lacroix AZ, Larson JC, Pepin RP, Raftery D, Fredricks DN, Srinivasan S. Asociación entre malestar vulvovaginal posmenopáusico, microbiota vaginal e inflamación de las mucosas. Soy J Obstet Gynecol. 4 de marzo de 2021S0002-9378 (21) 00151-4. doi: 10.1016 / j.ajog.2021.02.034.

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud y el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento.

Los miembros del Consorcio contra el Cáncer de UW / Fred Hutch, Michael Wu, Katherine Guthrie, Susan D. Reed, Daniel Raftery y David N. Fredricks fueron colaboradores clave de este trabajo.


Nueva iniciativa liderada por África tiene como objetivo descubrir la base genética de las enfermedades no transmisibles

A pesar de que los africanos poseen el nivel más alto de diversidad genética, el ADN africano está muy poco representado en la investigación genética. La empresa africana de investigación, servicios y desarrollo de genómica 54gene (Lagos, Nigeria) tiene la misión de cambiar esto y el reciente anuncio del Centro Africano de Genómica Traslacional (ACTG) puede acercarlos un paso más.

El ACTG es una nueva iniciativa, destinada a facilitar la investigación genómica por parte de científicos africanos. Un objetivo adicional es empoderar a la próxima generación de científicos genómicos africanos mediante una mayor disponibilidad de becas, pasantías y capacitación para investigadores médicos y acelerar la implementación de la medicina de precisión en todo el continente africano.

“Continuando con nuestra creencia en 54gene de que la investigación genética en África debe ser ética y beneficiosa para las comunidades a las que servimos, y que los científicos africanos deben estar a la vanguardia de los nuevos descubrimientos de fármacos que benefician a los africanos y al mundo en general, hemos creado ACTG para aprovechar la investigación genética traslacional en África ”, comentó el Dr. Abasi Ene-Obong, fundador y director ejecutivo de 54gene.

Como primer paso para lograr estos objetivos, ACTG ha anunciado su primer estudio financiado, denominado Estudio de enfermedades no transmisibles y herencia genética # 8211 (NCD-GHS). Este proyecto investigará la base genética de las enfermedades no transmisibles, como el cáncer, la diabetes, el Alzheimer, la enfermedad renal crónica y la anemia de células falciformes, en Nigeria.

El estudio se llevará a cabo en colaboración con el Instituto Nigeriano de Investigación Médica (NIMR Lagos, Nigeria) y el Centro de Investigación e Innovación Genómica de la Agencia Nacional de Desarrollo de Biotecnología (NABDA-CGRI Abuja, Nigeria), e involucrará el uso de más de 100.000 nigerianos Participantes.

“La medicina genómica sigue siendo una herramienta importante para proporcionar información útil sobre la alta carga de enfermedades no transmisibles en África. Creo que esta es nuestra oportunidad para determinar de manera confiable la distribución y prevalencia de una variedad de enfermedades no transmisibles en Nigeria ”, explicó Oyekanmi Nash, colaborador de NABDA-CGRI en este proyecto.

La evaluación de la epidemiología genómica de las enfermedades no transmisibles en Nigeria permitirá a los investigadores determinar sus respectivas cargas, espectros y determinantes genéticos. Estos hallazgos podrían luego ayudar al desarrollo de nuevos tratamientos y políticas de salud, que tendrán beneficios globales.

"El consorcio proporcionará un entorno y recursos propicios para que los científicos con sede en Nigeria desarrollen su capacidad de investigación y conjunto de habilidades, así como contribuir a los esfuerzos en curso para mejorar la formación y la investigación en genómica en el país", agregó otro colaborador, Omolola Salako (Universidad de Lagos, Nigeria).

Este estudio implicará un gran esfuerzo de colaboración de investigadores de diferentes especialidades que trabajan juntos para alcanzar el mismo objetivo, mejorar la salud de los africanos en todo el mundo y acelerar los estudios genéticos africanos futuros.

“Nuestra colaboración con científicos de NIMR y NABDA-CGRI, como consorcio, es una iniciativa muy bienvenida que creemos será una experiencia gratificante y mutuamente beneficiosa para todas las partes. Para 54gene específicamente, la oportunidad que tenemos de contribuir a una agenda nacional más amplia para la investigación genómica es a la vez inspiradora y humillante, y estamos comprometidos a garantizar su éxito ”, concluyó Ene-Obong.


30.3: Objetivos de la investigación de la base genética de las enfermedades - Biología

Fondo. Rudolf Jaenisch produjo los primeros animales transgénicos en 1970. En los años 80 & # 8217 y 90 & # 8217, su laboratorio hizo muchas contribuciones a la comprensión del cáncer, las enfermedades neurológicas y el papel de la metilación del ADN en el desarrollo de mamíferos utilizando ratones transgénicos. El laboratorio fue uno de los tres laboratorios en todo el mundo que informaron en 2007 que las células extraídas de las colas de los ratones podían reprogramarse en iPSC mediante la sobreexpresión de cuatro reguladores genéticos maestros. Más tarde ese año, el laboratorio siguió manipulando las iPSC para tratar la anemia de células falciformes en ratones, la primera prueba en principio del uso terapéutico de tales células. En 2008, el laboratorio informó que las neuronas derivadas de iPSC se integraron con éxito en los cerebros de ratones fetales y redujeron los síntomas en un modelo de rata con enfermedad de Parkinson.

Modelización de enfermedades. El laboratorio de Jaenisch se centra en comprender la base genética y epigenética de las enfermedades familiares y esporádicas. Combinamos iPSC derivadas de pacientes con herramientas de edición del genoma para desarrollar modelos de enfermedades sofisticados y diseñar estrategias terapéuticas. Estudiamos trastornos como la enfermedad de Alzheimer y Parkinson, el síndrome de Rett, el cromosoma X frágil, el cáncer y la diabetes mellitus.

Epigenética y edición de epigenomas. El laboratorio está interesado en varios mecanismos epigenéticos que controlan la expresión génica, incluida la metilación del ADN, la acetilación de histonas, las interacciones de la cromatina 3D y los condensados ​​nucleares. Recientemente, hemos desarrollado un reportero de metilación del ADN integrador y hemos investigado el efecto de los cambios estocásticos de metilación del ADN en la función potenciadora. Más recientemente, el laboratorio ha utilizado el direccionamiento del gen CRISPR / Cas9 para editar el estado epigenético del genoma de los mamíferos. Este es un enfoque emocionante, ya que permite restaurar la expresión normal de genes que han sido silenciados epigenéticamente sin alterar la secuencia de ADN. El laboratorio ha utilizado la edición epigenética para corregir el fenotipo de la enfermedad en neuronas de pacientes con trastornos del espectro autista como el síndrome de Rett y X frágil.

Coronavirus. La infección por SARS-CoV-2 puede tener consecuencias muy diferentes para el paciente, algunos sin una enfermedad evidente y otros con síntomas graves y muy variables. Si bien se cree que la infección de las células epiteliales pulmonares es responsable de una enfermedad grave, ha quedado claro que también las células cerebrales y otros tejidos son un objetivo serio para el virus. El laboratorio utiliza tecnología de células madre humanas para generar una amplia gama de tipos de células. Las células están expuestas a la infección por virus, ya que esto nos permitirá definir el tropismo del virus y probar las intervenciones terapéuticas que inhibirían la propagación del virus en las células objetivo clave.

Células de la cresta neural y cáncer. Las células de la cresta neural (NCC) surgen en la gastrulación y contribuyen a múltiples tipos de células en todo el cuerpo. La disfunción en los linajes de la cresta neural es responsable de muchos trastornos del desarrollo y cánceres, incluidos el neuroblastoma y el melanoma. Para estudiar el desarrollo de tales enfermedades con células humanas in vivo, hemos generado quimeras humano-ratón en las que NCC derivadas de células madre humanas se trasplantan en embriones de ratón gastrulantes. El trasplante se integra funcionalmente en el ratón, lo que da como resultado quimeras con células humanas que ocupan nichos de linaje de la cresta neural natural. Hasta la fecha, nuestro laboratorio ha modelado el neuroblastoma con esta plataforma mediante la introducción de modificaciones genéticas inductoras de cáncer en los NCC trasplantados. A diferencia de los modelos de xenoinjerto convencionales, el modelo de quimera de cresta neural utiliza un huésped inmunocompetente. Por tanto, el modelo de quimera de la cresta neural permite de forma única el estudio de la iniciación y progresión in vivo de tumores humanos dentro de un sistema inmunológico completamente funcional.


Los neurocientíficos y la explicación biológica

En esencia, el punto de vista biológico de la adicción establece que estamos predispuestos al comportamiento adictivo a través de la fisiología y la química. Nuestro mapa genético no solo nos hace más susceptibles a la adicción, sino que la forma en que nuestros cerebros están conectados nos hacen más vulnerables a los problemas de abuso de sustancias, ya que el uso de estas sustancias altera la forma en que funciona nuestro cerebro y consolida aún más los cimientos de la adicción.

Según muchos en este campo, una vez que se desencadena la adicción, no hay forma de deshacer los caminos: el proverbial pepino se convierte en un pepinillo.

Es una relación recíproca, en la que sus experiencias dan forma a la función de su cerebro y la función de su cerebro da forma a sus experiencias. Pero desde la perspectiva del campo biológico, los cambios son impulsados ​​por sus procesos biofarmacológicos.

La investigación sugiere que las personas con antecedentes familiares de enfermedad mental o adicción tienen un mayor riesgo de desarrollar estas afecciones en comparación con alguien que no tiene ninguno de los factores de riesgo. Esta es la misma explicación que impulsa la mayoría de los problemas de salud biológicos, como las enfermedades cardíacas, el cáncer de mama y la diabetes. Es por eso que si tiene un miembro de la familia con cáncer de mama (lo que la pone en mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama), se recomienda que se haga chequeos regulares para asegurarse de que la enfermedad aún no se haya desencadenado. La adicción, desde una perspectiva biológica, se ve como una enfermedad.

En la investigación sobre adicciones, se cree que las personas abusan del alcohol y las drogas debido a las reacciones químicas que producen en el cerebro. La mayoría de las sustancias aumentan la liberación de dopamina en áreas que se conocen como nuestras vías de "recompensa" biológica (algunas personas todavía los llaman erróneamente nuestros "centros de placer"). El consumo repetido de sustancias puede provocar cambios a largo plazo en estas vías de recompensa, alterando las respuestas y haciendo más probable el consumo futuro de sustancias.

LOS BASICOS

El modelo de enfermedad de la adicción tiene sus ventajas y desventajas. Sí, hay algo de poder en saber qué puede ponerlo en riesgo de adicción. Como sociedad, podemos buscar formas de minimizar estos factores de riesgo y, por lo tanto, la posibilidad de comportamientos adictivos. Sin embargo, el predeterminismo también puede promover una sensación de impotencia. Puede llevarte a pensar: Bueno, la adicción está en mis genes. ¿Qué esperanza hay?

"Un factor de riesgo no es el destino". - Adi Jaffe, El mito de la abstinencia

Al mismo tiempo, la investigación biológica también ha llevado a tratamientos farmacológicos efectivos (medicamentos) que ayudan a las personas a superar sus problemas con el consumo de alcohol y drogas, problemas de salud mental y dificultades asociadas como los antojos y la abstinencia. Esto se logra principalmente reemplazando o bloqueando los mismos receptores con los que los medicamentos interactúan típicamente. Para algunos, los medicamentos han producido resultados increíblemente exitosos, mientras que para otros han tenido poco o ningún efecto.


Tratamiento Tratamiento

El tratamiento de la cistinuria se centra en aliviar los síntomas y prevenir la formación de cálculos adicionales. Por lo general, se intenta primero un enfoque más conservador. Esto puede incluir aumentar la ingesta de líquidos, monitoreo regular del pH urinario, restricciones dietéticas (es decir, comer menos sal) y aumentar el pH de la orina con suplementos de citrato de potasio. Si estas estrategias no previenen la formación de cálculos, se pueden agregar medicamentos para ayudar a disolver los cristales de cistina. [1] [2] [3]

El sitio web de Medscape Reference ofrece información más específica sobre el tratamiento y el manejo de la cistinuria. Haga clic en el enlace para acceder a este recurso.

Tratamientos aprobados por la FDA

  • Tiopronina(Marca: Thiola & # 174) - Fabricado por Retrophin, Inc.
    Indicación aprobada por la FDA: Prevención de la nefrolitiasis por cistina en pacientes con cistinuria homocigótica.
    Portal de información sobre medicamentos de la Biblioteca Nacional de Medicina

Conceptos esenciales en patología molecular

Conceptos esenciales en patología molecular, segunda edición, ofrece una introducción a la genética molecular y los aspectos "moleculares" de las enfermedades humanas. El libro ilustra cómo los patólogos aprovechan su comprensión de estas entidades para desarrollar nuevos diagnósticos y tratamientos para diversas enfermedades humanas. Esta nueva edición ofrece a los becarios de patología, genética y patología molecular una comprensión avanzada de los mecanismos moleculares de la enfermedad que va más allá de lo que aprendieron en la escuela de medicina y posgrado.

Al unir los conceptos moleculares de patogénesis con la expresión clínica de la enfermedad en células, tejidos y órganos, esta referencia introductoria totalmente actualizada proporciona los antecedentes necesarios para comprender los avances actuales en patología y medicina.

Conceptos esenciales en patología molecular, segunda edición, ofrece una introducción a la genética molecular y los aspectos "moleculares" de las enfermedades humanas. El libro ilustra cómo los patólogos aprovechan su comprensión de estas entidades para desarrollar nuevos diagnósticos y tratamientos para diversas enfermedades humanas. Esta nueva edición ofrece a los becarios de patología, genética y patología molecular una comprensión avanzada de los mecanismos moleculares de la enfermedad que va más allá de lo que aprendieron en la escuela de medicina y posgrado.

Al unir los conceptos moleculares de patogénesis con la expresión clínica de la enfermedad en células, tejidos y órganos, esta referencia introductoria totalmente actualizada proporciona los antecedentes necesarios para comprender los avances actuales en patología y medicina.


Akihiro Ikeda

Dirección 5322 Doctorado en Educación en Genética / Biotecnología, Universidad de Tokio (1997), Investigación Postdoctoral: Laboratorio Jackson, 1997-2003 Departamento de Genética Médica Intereses de Investigación Nuestro laboratorio tiene como objetivo identificar genes involucrados en el envejecimiento y enfermedades relacionadas con la edad utilizando genética de ratones como herramienta Campos de investigación Biología de enfermedades Biología celular, Expresión genética, Genética neurológica y conductual, Humano, ratón y rata

Descripción de la investigación:

Nuestro programa de investigación tiene como objetivo comprender los mecanismos moleculares que causan anomalías dependientes de la edad y su asociación con enfermedades relacionadas con la edad. Nuestros estudios han demostrado que los modelos de ratón que muestran fenotipos de envejecimiento acelerado proporcionan herramientas poderosas para investigar estos mecanismos. El sistema experimental de la mayoría de nuestros estudios es el ojo de ratón, que ofrece una serie de ventajas: el ojo no es un órgano vital, por lo que las mutaciones que afectan los procesos de interés se pueden identificar y estudiar a lo largo de todo el período de desarrollo. La estructura bien organizada y la fácil accesibilidad del ojo facilitan los análisis experimentales. Al mismo tiempo, debido a que las células presentes en el ojo (por ejemplo, células epiteliales, neuronas, células inflamatorias) son representativas de los tipos de células presentes en otros órganos, la información obtenida de los estudios en el ojo puede revelar mecanismos celulares de importancia general. En general, nuestros estudios utilizan un enfoque genético avanzado, comenzando con mutantes de ratón que manifiestan fenotipos de interés (envejecimiento acelerado). Una de las principales ventajas de este enfoque basado en el fenotipo es que ofrece el potencial de identificar genes y rutas moleculares previamente desconocidos que regulan un proceso de interés. Una vez que se ha identificado un gen / proteína de interés, nuestro objetivo es desentrañar la vía por la que normalmente actúa, cuya alteración da como resultado el fenotipo observado. Un enfoque importante que utilizamos para diseccionar estas vías es identificar modificadores genéticos que interactúan con la mutación original, lo que indica que es probable que afecten a otros componentes de la misma vía. De esta manera, podemos expandirnos más allá de la mutación original para obtener puntos de entrada adicionales en la misma vía y permitir una comprensión más completa de las vías moleculares que subyacen a los fenotipos bajo investigación.

En los últimos años, hemos utilizado estos enfoques para identificar y caracterizar varios genes de interés y comenzar a dilucidar las vías a través de las cuales operan. Nuestras metas futuras inmediatas son obtener una comprensión más detallada de estas vías para avanzar en nuestra comprensión de los mecanismos que regulan el envejecimiento y subyacen a las enfermedades relacionadas con la edad.

Lee WH, Bhute VJ, Higuchi H, Ikeda S, Palecek SP, Ikeda A. 2020. Alteraciones metabólicas causadas por la mutación y sobreexpresión del gen Tmem135. Exp Biol Med (Maywood). 9 de junio: 1535370220932856. doi: 10.1177 / 1535370220932856.

Macke EL, Henningsen E, Jessen E, Zumwalde NA, Landowski M, Western DE, Lee WH, Liu C, Gruenke NP, Doebley AL, Miller S, Pattnaik B, Ikeda S, Gumperz JE, Ikeda A. 2020. Pérdida de condroitina la modificación del sulfato causa inflamación y neurodegeneración en ratones skt. Genética. 214 (1): 121-134.

Lewis SA, Takimoto T, Mehrvar S, Higuchi H, Doebley AL, Stokes G, Sheibani N, Ikeda S, Ranji M, Ikeda A. 2018. El efecto de la sobreexpresión de Tmem135 en el corazón del ratón. Más uno. 13 (8): e0201986.

Lee WH, Higuchi H, Ikeda S, Macke EL, Takimoto T, Pattnaik BR, Liu C, Chu LF, Siepka SM, Krentz KJ, Rubinstein CD, Kalejta RF, Thomson JA, Mullins RF, Takahashi JS, Pinto LH, Ikeda A 2016. La mutación del ratón Tmem135 revela un mecanismo que involucra la dinámica mitocondrial que conduce a patologías retinianas dependientes de la edad. eLife. doi: 10.7554 / eLife.19264

Higuchi H, Macke EL, Lee WH, Miller SA, Xu JC, Ikeda S, Ikeda A. 2015. Base genética de las anomalías sinápticas dependientes de la edad en la retina. Mamm Genome. 26: 21-32.


Ver el vídeo: IICSA - Nottingham Councils Investigation Hearings - Day 6 08102018 AM2 (Mayo 2022).


Comentarios:

  1. Dantrell

    ¡¡¡Muy interesante!!! ¿Solo no puedo entender con qué frecuencia se actualiza su blog?

  2. Asa

    ¿Cómo se puede definir?

  3. Sucki

    La respuesta inteligible

  4. Launfal

    Te equivocas. Escríbeme por MP.



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