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7.3: Equilibrio químico - Parte 1: Reacciones directas e inversas - Biología

7.3: Equilibrio químico - Parte 1: Reacciones directas e inversas - Biología



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Equilibrio químico: parte 1: reacciones directas e inversas

Comprender el concepto de equilibrio químico es fundamental para seguir varias de las discusiones que tenemos en BIS2A y, de hecho, a lo largo de la biología y las ciencias. Más bien, comencemos a desarrollar nuestra comprensión del equilibrio considerando la reacción reversible a continuación:

Reacción hipotética n. ° 1: una reacción hipotética que involucra los compuestos A, B y D. Si leemos esto de izquierda a derecha, diríamos que A y B se unen para formar un compuesto más grande: D. Leyendo la reacción de derecha a izquierda, diríamos que el compuesto D se descompone en compuestos más pequeños: A y B.

Primero tenemos que definir qué se entiende por "reacción reversible". El término "reversible" simplemente significa que una reacción puede proceder en ambas direcciones. Es decir, las cosas del lado izquierdo de la ecuación de reacción pueden reaccionar juntas para convertirse en las cosas de la derecha de la ecuación, Y las cosas de la derecha de la ecuación también pueden reaccionar juntas para convertirse en las cosas del lado izquierdo de la ecuación. ecuación. Las reacciones que solo proceden en una dirección se denominan reacciones irreversibles.

Para comenzar nuestra discusión sobre el equilibrio, comenzamos por considerar una reacción que postulamos que es fácilmente reversible. En este caso, es la reacción descrita anteriormente: la formación imaginaria del compuesto D a partir de los compuestos A y B. Dado que es una reacción reversible, también podríamos llamarla la descomposición de D en A y B. Sin embargo, imaginemos un experimento en el que observamos cómo la reacción se desarrolla desde un punto de partida en el que solo están presentes A y B.

Ejemplo n. ° 1: reacción equilibrada a la izquierda

Reacción hipotética n. ° 1: curso del tiempo
Concentraciónt = 0t = 1t = 5t = 10t = 15t = 20t = 25t = 30t = 35t = 40
[A]100908070656260606060
[B]100908070656260606060
[C]0102030453840404040

En el tiempo t = 0 (antes de que comience la reacción), la reacción tiene 100 unidades de concentración de compuestos A y B y cero unidades de compuesto D. Ahora permitimos que la reacción continúe y observamos las concentraciones individuales de los tres compuestos a lo largo del tiempo (t = 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 y 40 unidades de tiempo). Cuando A y B reaccionan, se forma D. De hecho, se puede ver que D se forma desde t = 0 hasta t = 25. Sin embargo, después de ese tiempo, las concentraciones de A, B y D dejan de cambiar. Una vez que la reacción alcanza el punto donde las concentraciones de los componentes dejan de cambiar, decimos que la reacción ha alcanzado el equilibrio. Observe que las concentraciones de A, B y D no son iguales en equilibrio. De hecho, la reacción parece dejarse equilibrada, de modo que hay más A y B que D.

Nota: Advertencia de conceptos erróneos comunes para los estudiantes

Muchos estudiantes son víctimas de la idea errónea de que las concentraciones de los reactivos y productos de una reacción deben ser iguales en equilibrio. Dado que el término equilibrio se parece mucho a la palabra "igual", esto no es sorprendente. Pero como el experimento anterior intenta ilustrar, ¡esto NO es correcto!

Ejemplo n. ° 2: reacción equilibrada a la derecha

Podemos examinar una segunda reacción hipotética, la síntesis del compuesto ( ce {J} ) a partir de los compuestos ( ce {E} ) y ( ce {F} ).

[ ce {E + F <=> J} nonumber ]

Reacción hipotética n. ° 2: Una reacción hipotética que involucra los compuestos E, F y J. Si leemos esto de izquierda a derecha, diríamos que E y F se unen para formar un compuesto más grande: J. Leyendo la reacción de derecha a izquierda, diríamos que el compuesto J se descompone en compuestos más pequeños: E y F.

La estructura de la reacción hipotética n. ° 2 parece idéntica a la de la reacción hipotética n. ° 1, que consideramos anteriormente: dos cosas se unen para hacer una cosa más grande. Solo necesitamos suponer, en este caso, que E, F y J tienen propiedades diferentes a las de A, B y D. Imaginemos un experimento similar al descrito anteriormente y examinemos estos datos:

Reacción hipotética n. ° 2: curso del tiempo

En este caso, la reacción también alcanza el equilibrio. Esta vez, sin embargo, el equilibrio se produce alrededor de t = 30. Después de ese punto, las concentraciones de E, F y J no cambian. Note nuevamente que las concentraciones de ( ce {E} ), ( ce {F} ) y ( ce {J} ) no son iguales en el equilibrio. En contraste con la reacción hipotética # 1 (la reacción ABD), esta vez la concentración de J, lo que está en el lado derecho de las flechas, está en una concentración más alta que E y F. Decimos que, para esta reacción, el equilibrio está A la derecha.

Es necesario señalar cuatro puntos más en este momento.

  • Punto 1: Si el equilibrio de una reacción se encuentra a la izquierda o a la derecha será una función de las propiedades de los componentes de la reacción y de las condiciones ambientales en las que se está produciendo la reacción (por ejemplo, temperatura, presión, etc.).
  • Punto 2: También podemos hablar de equilibrio utilizando conceptos de energía, y lo haremos pronto, pero todavía no.
  • Punto 3: Si bien las reacciones hipotéticas n.º 1 y n.º 2 parecen llegar a un punto en el que la reacción se ha "detenido", debe imaginar que las reacciones siguen ocurriendo incluso después de que se haya alcanzado el equilibrio. En el equilibrio, las reacciones "directa" y "inversa" simplemente están sucediendo al mismo ritmo. Es decir, en el ejemplo n. ° 2, en el equilibrio, J se está formando a partir de E y F a la misma velocidad que se descompone en E y F. Esto explica cómo las concentraciones de los compuestos no cambian a pesar de que las reacciones son sigue pasando.
  • Punto 4: A partir de esta descripción del equilibrio, podemos definir algo que llamamos constante de equilibrio. Normalmente, la constante está representada por una K mayúscula y puede escribirse como Keq. En términos de concentraciones, Keq se escribe como el producto matemático de las concentraciones del producto de reacción (material a la derecha) dividido por el producto matemático de las concentraciones de reactivo (material a la izquierda). Por ejemplo, Keq, 1 = [D] / [A] [B] y Keq, 2 = [J] / [E] [F]. Los corchetes "[]" indican la "concentración de" lo que esté dentro del corchete.

Otros anillos de cinco miembros con tres o más heteroátomos y sus derivados carbocíclicos fusionados

6.09.6.2.1 Reacciones bimoleculares de Δ 2 -1,2,3,4-tiatriazolinas

Cinética de reacción para la interacción de 5-alquiliminotiatriazoles 52 o 58 con heterocumulenos, nitrilos, cetonas, iminas u otros diplarófilos ab muestran que la descomposición del tiatriazol es bimolecular y nuevos anillos heterocíclicos de cinco miembros 71 están formados ( Esquema 15 ). El término "cicloadición 1,3-dipolar enmascarada" fue utilizado por L’abbé y colaboradores para este tipo de reacción & lt1978JOC4951 & gt, siendo la función tioimidato el 1,3-dipolo enmascarado. Se cree que la reacción implica un intermedio tiapentalenico. 70 con azufre hipervalente. El producto 71 es en sí mismo un dipolo enmascarado y, a menudo, se producen más reacciones.

Estas complejas reacciones de cicloadición se han revisado extensamente en CHEC-II (1996) & lt1996CHEC-II (4) 691 & gt y prácticamente no han aparecido nuevos datos sobre este tema desde entonces.

Un caso interesante que vale la pena mencionar es la variante intramolecular, que conduce a heterociclos fusionados que contienen N, S. En este caso, los nitrilos, alquinos o alquenos pobres en electrones fueron los dipolarófilos & lt1992J (P1) 181, 1992T7505, 1993T4439 & gt. Algunos ejemplos representativos de los productos de reacción 7274 se dan en la (Ecuación 6).


Fondo

La NASA define la vida como un sistema químico autosostenible capaz de experimentar una evolución darwiniana [1, 2]. Aquí, "autosostenible" implica que un sistema vivo no debería necesitar la intervención continua de una entidad superior (por ejemplo, un estudiante graduado o un dios) para continuar como vida [1]. Otra definición popular de vida proviene del concepto de autopoiesis: se dice que un sistema está vivo si es capaz de autosustentarse debido a una red interna de reacciones que regeneran todos los componentes del sistema [3]. Pero la frase "autosuficiente" se refiere a "no intervención" en la primera definición, pero a "regeneración" en la segunda.

En los campos que se relacionan con los elementos esenciales de la vida, como la bioquímica [4, 5], la biología molecular [6], la autocatálisis de redes [7-11] y la termodinámica de desequilibrio [12, 13], esta frase "autosuficiente ”O“ autosostenibilidad ”se utiliza con frecuencia de manera vaga y ambigua, pero se refiere principalmente a los dos aspectos diferentes mencionados anteriormente, aunque no son necesariamente contradictorios.

En la escuela de la “no intervención”, por ejemplo, se decía que un sistema enzimático de ARN diseñado que se sometía a una amplificación exponencial era autosuficiente en el sentido de que la amplificación podía continuar indefinidamente [4]. Se decía que un circuito de reacción química que se inventó para convertir aminas en alcoholes era autosuficiente en el sentido de que los productos se creaban, purificaban y aislaban sin operaciones manuales [5].

Por otro lado, la escuela de la “regeneración” se centra más en el mecanismo que conduce a la autosostenibilidad [8-11, 14-22]. Por ejemplo, Piedrafita et al. referido “autosostenibilidad” al “cierre metabólico”, todos los catalizadores esenciales para la supervivencia de un organismo deben producirse internamente [14, 15, 17]. En el reflexivamente autocatalítico y generado por alimentos (RAF), "autosostenible" se refirió a que cada molécula en una red química se puede producir a partir de la fuente de alimento [8, 18, 19, 23]. Para ser notado, el teoría de la organización química propuso una definición rigurosa de “autosostenible” (autosuficiente, en sus palabras) [10, 20, 21]: Un conjunto de moléculas se denomina semi autosuficiente si topológicamente todas las moléculas que se consumen también se producen. además se denomina auto-mantenimiento si la estequiometría de la red hace que la tasa de producción de cada molécula sea estrictamente no negativa.

Aunque la definición en la teoría de la organización química es rigurosa, tiene deficiencias. En primer lugar, es simplemente una descripción topológica. Aunque la topología de la red acoplada es importante, la fuerza de los acoplamientos (es decir, las velocidades de reacción) podría cambiar completamente los comportamientos de todo el sistema [14, 24-26]. En segundo lugar, se define con respecto a un conjunto de moléculas, más que a un sistema. Para un sistema de reacción que involucra norte tipos de moléculas, se puede dividir en ( + + puntos + = 2^) conjuntos de moléculas, cada una de las cuales puede o no ser autosuficiente, según su definición. Sin embargo, no se pueden aislar físicamente diferentes conjuntos de moléculas, ya que todas están involucradas en un sistema. En tercer lugar, esta definición es demasiado estricta: requiere que todas las moléculas que se consumen también se produzcan. Sin embargo, incluso para un sistema vivo que debería categorizarse como un sistema autosuficiente, no puede producir las moléculas de recursos que necesita.

Otro punto crucial sobre la autosostenibilidad es cómo conectarlo con la herencia, otro elemento esencial de la vida. Actualmente, a menudo se considera que son independientes entre sí. Entonces, los orígenes de la vida requieren un origen de autosostenibilidad y un origen independiente de herencia, respectivamente. Es también por eso que la teoría que afirma que la vida comenzó con una cadena autosostenida de reacciones químicas, sin el requisito de información genética, ha sido fuertemente cuestionada [27-30]. Pero, ¿qué pasa si la autosostenibilidad garantiza naturalmente la herencia, o al menos la herencia preliminar (como veremos al final de este artículo)?

El último punto es cómo discernir empíricamente si un sistema químico es autosostenible o no, lo cual no es una cuestión trivial en absoluto. Las definiciones mencionadas anteriormente se basan todas en la información topológica completa de un sistema de reacción química, incluidos todos los reactivos, productos, intermedios y cómo están conectados a través de reacciones. Sin embargo, en la mayoría de los experimentos químicos reales, solo se conoce información parcial, o incluso, todo lo que sabemos es lo que se ha introducido en el sistema y lo que se ha producido. La información completa es casi imposible. Para solucionar este problema, basaré la definición de autosostenibilidad solo en la información de lo que se ha introducido y producido en el sistema.

Además, para conectar experimentos reales, definiré la autosostenibilidad en el contexto de un reactor de tanque agitado de flujo continuo (CSTR) en particular, que se usa comúnmente en ingeniería química [31-33]. Sin embargo, esta definición no perderá su generalidad, ya que el hecho de que un sistema tenga la capacidad de autosustentarse es una propiedad intrínseca del propio sistema, que veremos más adelante.

Este artículo está organizado de la siguiente manera. En primer lugar, se introduce la configuración teórica mediante un ejemplo detallado, seguido de la definición formal de autosostenibilidad. Y luego, se discuten las propiedades generales de un sistema químico que tiene el potencial de ser autosuficiente, para brindar una guía para construir o encontrar tales sistemas en biología y química reales. Después de eso, se muestran varios sistemas autosostenibles que se observan en laboratorios y sistemas de la vida real. En la sección “Discusión”, además de algunos comentarios sobre la definición, se discuten dos preguntas más: por qué los sistemas autosustentables tienen una herencia preliminar y por qué la vida y el fuego son distintos en términos de autosostenibilidad. Las conclusiones se extraen al final.


Variaciones en la forma de la expresión constante de equilibrio

Debido a que el equilibrio puede alcanzarse desde cualquier dirección en una reacción química, la expresión de la constante de equilibrio y, por tanto, la magnitud de la constante de equilibrio, dependen de la forma en que se escriba la reacción química. Por ejemplo, si escribimos la reacción descrita en la Ecuación ( ref) a la inversa, obtenemos lo siguiente:

[cC + dD rightleftharpoons aA + bB label]

La constante de equilibrio correspondiente (K & prime ) es la siguiente:

Esta expresión es la inversa de la expresión de la constante de equilibrio original, entonces (K & prime = 1 / K ). Es decir, cuando escribimos una reacción en la dirección inversa, la expresión de la constante de equilibrio se invierte. Por ejemplo, la constante de equilibrio para la reacción ( ce) es como sigue:

pero para la reacción opuesta, (2 NO_2 rightleftharpoons N_2O_4 ), la constante de equilibrio K & prima está dada por la expresión inversa:

Considere otro ejemplo, la formación de agua:

Porque ( ce

) es un buen reductor y ( ce) es un buen oxidante, esta reacción tiene una constante de equilibrio muy grande ( (K = 2.4 times 10 ^ ) a 500 K). En consecuencia, la constante de equilibrio para la reacción inversa, la descomposición del agua para formar ( ce) y ( ce), es muy pequeño: (K & prime = 1 / K = 1 / (2.4 times 10 ^ ) = 4.2 times 10 ^ ). Como sugiere la muy pequeña constante de equilibrio, y afortunadamente para la vida tal como la conocemos, de hecho se necesita una cantidad sustancial de energía para disociar el agua en ( ce) y ( ce). La constante de equilibrio para una reacción escrita al revés es la inverso de la constante de equilibrio para la reacción como se escribió originalmente. Escribir una ecuación en formas diferentes pero químicamente equivalentes también hace que tanto la expresión de la constante de equilibrio como la magnitud de la constante de equilibrio sean diferentes. Por ejemplo, podríamos escribir la ecuación de la reacción con la constante de equilibrio K & Prime es como sigue: Los valores de K & prime (Ecuación ( ref)) y K & Prime están relacionados de la siguiente manera: En general, si todos los coeficientes en una ecuación química balanceada fueron posteriormente multiplicados por (n ), entonces la nueva constante de equilibrio es la constante de equilibrio original elevada a (n ^) poder. Ejemplo ( PageIndex ): El proceso de Haber A 745 K, K es 0,118 para la siguiente reacción: ¿Cuál es la constante de equilibrio para cada reacción relacionada a 745 K? Dado: ecuación de equilibrio equilibrado, (K ) a una temperatura dada y ecuaciones de reacciones relacionadas Pedido: valores de (K ) para reacciones relacionadas Escriba la expresión de la constante de equilibrio para la reacción dada y para cada reacción relacionada. A partir de estas expresiones, calcule (K ) para cada reacción. La expresión constante de equilibrio para la reacción dada de (N_ ) con (H_ ) para producir (NH_ ) a 745 K es como sigue: Esta reacción es la inversa de la dada, por lo que su expresión constante de equilibrio es la siguiente: En esta reacción, los coeficientes estequiométricos de la reacción dada se dividen por 2, por lo que la constante de equilibrio se calcula de la siguiente manera: A 527 ° C, la constante de equilibrio para la reacción es (7,9 por 10 ^ 4 ). Calcule la constante de equilibrio para la siguiente reacción a la misma temperatura: 3. Revisión de estrategias de modelado para BRN

Los modelos matemáticos describen las dependencias de las observaciones sobre los parámetros del modelo. Un procedimiento general para construir modelos matemáticos de sistemas biológicos se describe en Chou y Voit (2009). Los biorreactores se describen matemáticamente en Vargas et al. (2014), Ali et al. (2015) y Farza et al. (2016). La construcción del modelo es un proceso iterativo que a menudo se combina con el diseño óptimo del experimento (Rodríguez-Fernández et al., 2006b). La estructura del modelo afecta tanto a la selección como al rendimiento de los estimadores de parámetros. La identificabilidad estructural y la validez de múltiples modelos junto con la sensibilidad de los parámetros se consideraron en Jaqaman y Danuser (2006). La estimación de parámetros se puede realizar junto con la discriminación entre varios modelos en competencia, por ejemplo, cuando la estructura del modelo se conoce solo parcialmente. La estructura del modelo y los valores de los parámetros para lograr la dinámica deseada se pueden obtener mediante inferencia estadística (Barnes et al., 2011). La síntesis de valores de parámetros para BRN también se considera en & # x0010ce & # x00161ka et al. (2017). La verificación del modelo probabilístico se puede utilizar para facilitar el análisis de robustez de modelos bioquímicos estocásticos (& # x0010ceska et al., 2014). La verificación del modelo se investiga en varias referencias, incluidas Palmisano (2010), Brim et al. (2013), & # x0010ceska et al. (2014), Mizera et al. (2014), Hussain et al. (2015), Mancini et al. (2015), & # x0010ce & # x00161ka et al. (2017) y Milios et al. (2018). Lang y Stelling (2016) idearon una modularización iterativa de modelos dependiente de la retroalimentación con la identificación de parámetros. En Rodríguez-Fernández et al., Se estudió una selección entre varios modelos jerárquicos asumiendo información de Akaike. (2013).

Las estrategias de modelado de los BRN a menudo involucran la cinética de los reactivos químicos que se describen por la ley de acción de masas o por la ley de velocidad (Schnoerr et al., 2017). Ambas leyes modelan la dependencia de las velocidades de reacción química de las concentraciones de especies. La cinética de la reacción se puede considerar en estado estacionario o en la transición a estado estacionario, aunque es posible que no siempre se logre el estado estacionario. También hay otros modelos cinéticos, como la cinética de Michaelis-Menten para las reacciones enzima-sustrato (Rumschinski et al., 2010), la cinética de Hill para la unión cooperativa del ligando a macromoléculas (Fey y Bullinger, 2010), la cinética para la logística modelos de crecimiento en GRNs (Ghusinga et al., 2017), la cinética de los procesos nacimiento-muerte (Daigle et al., 2012), y la cinética estocástica de Lotka-Volterra que están asociadas con las redes presa-depredadora (Boys et al. ., 2008).

Los modelos estocásticos de una sola molécula describen los BRN cualitativamente generando las trayectorias probabilísticas de los recuentos de especies. Un BRN puede modelarse como una secuencia de reacciones que ocurren en instancias de tiempo aleatorias (Amrein y K & # x000fcnsch, 2012). La cinética estocástica corresponde matemáticamente a un proceso de salto de Markov con las transiciones de estado aleatorias entre los recuentos de especies (Andreychenko et al., 2012). Alternativamente, la secuencia temporal de las reacciones químicas puede verse como un proceso de Markov oculto (Reinker et al., 2006). Los procesos de salto de Markov se pueden simular exactamente usando el algoritmo clásico de Gillespie, de modo que las reacciones en competencia se seleccionan asumiendo un proceso de Poisson con la intensidad proporcional a los recuentos de especies (Golightly et al., 2012 K & # x000fcgler, 2012), aunque, en en general, la intensidad puede ser una función arbitraria de los recuentos de especies. Las ocurrencias aleatorias de reacciones también se pueden describir utilizando la función de peligro (Boys et al., 2008). Los procesos de Poisson no homogéneos se pueden simular mediante el algoritmo de adelgazamiento de Lewis y Shedler (Sherlock et al., 2014).

El número de especies en BRN y sus recuentos de moléculas pueden ser grandes, por lo que el espacio de estado del correspondiente modelo de cadena de Markov en tiempo continuo (CTMC) es enorme (Angius y Horv & # x000e1th, 2011). El gran espacio de estados se puede truncar considerando solo los estados que contribuyen significativamente a la probabilidad del parámetro (Singh y Hahn, 2005). Las probabilidades de los parámetros pueden actualizarse iterativamente asumiendo los incrementos y disminuciones de los recuentos de especies (Lecca et al., 2009). Las representaciones probabilísticas del espacio de estados de los BRN como sistemas dinámicos se consideraron en Andreychenko et al. (2011), Gupta y Rawlings (2014), McGoff et al. (2015) y Schnoerr et al. (2017). Una representación aumentada del espacio de estados de BRN derivada de las ecuaciones diferenciales ordinarias (ODE) se obtiene en Baker et al. (2013).

De manera más general, los modelos mecanicistas de BRN se obtienen asumiendo que los sistemas biológicos se construyen a partir de los componentes reales o percibidos que se rigen por las leyes físicas (Hasenauer, 2013 Pullen y Morris, 2014 White et al., 2016 Fr & # x000f6hlich et al. ., 2017). Se trata de una estrategia diferente a los modelos empíricos que se someten a ingeniería inversa a partir de las observaciones (Geffen et al., 2008 Bronstein et al., 2015 Dattner, 2015). El modelo de caja negra se puede asumir con algunas limitaciones cuando hay poco conocimiento sobre los procesos biológicos subyacentes (Chou y Voit, 2009).

Muchos modelos que contienen múltiples parámetros desconocidos suelen estar poco limitados. A pesar de que estos modelos aún pueden ser completamente identificables, generalmente están mal acondicionados y, a menudo, se los considera descuidados (Toni y Stumpf, 2010 Erguler y Stumpf, 2011 White et al., 2016). La estimación de parámetros y el diseño experimental para modelos descuidados se investigan en Mannakee et al. (2016) donde se muestra que las propiedades dinámicas de los modelos descuidados por lo general dependen solo de varios parámetros clave y el resto de los parámetros carecen en gran medida de importancia. En White et al. Se propuso una secuencia de modelos jerárquicos cada vez más complejos. (2016) para superar la complejidad y el descuido de los modelos convencionales.

3.1. Modelado de BRN mediante ecuaciones diferenciales

La evolución temporal de los estados con las transiciones probabilísticas se describe mediante una ecuación química maestra (CME) (Andreychenko et al., 2011 Weber y Frey, 2017). El CME es un conjunto de EDO acopladas de primer orden o ecuaciones diferenciales parciales (PDE) (Fearnhead et al., 2014 Penas et al., 2017 Teijeiro et al., 2017) que representan una aproximación de tiempo continuo y describen el BRN cuantitativamente. El modelo ODE de un BRN también se puede derivar como una aproximación de momento de bajo orden de la CME (Bogomolov et al., 2015). Para los modelos con ecuaciones diferenciales estocásticas (SDE), a menudo es difícil encontrar las probabilidades de transición (Karimi y Mcauley, 2013 Fearnhead et al., 2014 Sherlock et al., 2014). La aproximación de PDE se puede obtener asumiendo una expansión de Taylor de la CME (Schnoerr et al., 2017). Los límites de error para las distribuciones estacionarias obtenidas numéricamente de la CME se obtienen en Kuntz et al. (2017). El CME para un BRN jerárquico que consta de las subredes dependientes e independientes se resuelve analíticamente en Reis et al. (2018). En Liu y Gunawan (2014) y Weber y Frey (2017) se ha considerado una forma integral de trayectoria de las EDO. Los modelos BRN con memoria descritos por las ecuaciones diferenciales de retardo (DDE) se investigan en Zhan et al. (2014). Los modelos de efectos mixtos asumen múltiples instancias de los modelos basados ​​en SDE para evaluar las variaciones estadísticas entre y dentro de estos modelos (Whitaker et al., 2017).

Un tutorial completo sobre el modelado de sistemas biológicos ODE se proporciona en Gratie et al. (2013). Los modelos ODE se pueden resolver numéricamente mediante discretización. Por ejemplo, el método de diferencias finitas (FDM) se puede utilizar para obtener ecuaciones en diferencias (Fr & # x000f6hlich et al., 2016). Sin embargo, los algoritmos para resolver numéricamente los modelos de EDO deterministas o simular los modelos con SDE pueden no ser fácilmente paralelizables y pueden tener problemas con la estabilidad numérica. Se dice que los modelos ODE son rígidos, si son difíciles de resolver o simular, por ejemplo, si comprenden múltiples procesos en escalas de tiempo muy diferentes (Sun et al., 2012 Cazzaniga et al., 2015 Kulikov y Kulikova, 2017) . Alternativamente, la estructura BRN puede derivarse de su representación de ODE (Fages et al., 2015). Una estrategia similar se asume en Plesa et al. (2017) donde el BRN se infiere de la representación de la EDO determinista de los datos de la serie temporal.

Un estudio de los métodos para resolver la CME de los circuitos de expresión génica se proporciona en Veerman et al. (2018). Estos métodos involucran propagadores, separación de escalas de tiempo y las funciones generadoras (Schnoerr et al., 2017). Por ejemplo, la separación de la escala de tiempo se puede utilizar para descomponer de manera robusta la CME en una jerarquía de modelos (Radulescu et al., 2012). Thomas et al. (2012).

Si las EDO deterministas no se pueden resolver analíticamente, se pueden utilizar las ecuaciones de Langevin y Fokker-Planck como aproximaciones de difusión estocástica de la CME (Hasenauer, 2013 Schnoerr et al., 2017). La ecuación de Fokker-Planck se puede resolver para obtener una evolución temporal determinista de la distribución del estado del sistema (K & # x000fcgler, 2012 Liao et al., 2015 Schnoerr et al., 2017). Las aproximaciones de difusión determinística y estocástica de la cinética estocástica se revisan en Mozgunov et al. (2018). La ecuación química de Langevin (CLE) es una SDE que consta de una parte determinista que describe los cambios macroscópicos lentos y una parte estocástica que representa los cambios microscópicos rápidos que dependen del tamaño de la parte determinista (Golightly et al., 2012 Cseke et al. ., 2016 Dey et al., 2018). En el límite, a medida que aumenta la parte determinista, las fluctuaciones aleatorias pueden despreciarse y la cinética determinista descrita por la ecuación de Langevin se convierte en la ecuación de velocidad de reacción (RRE) (Bronstein et al., 2015 Fr & # x000f6hlich et al., 2016 Loos et al., 2016).

3.2. Modelado de BRN por aproximaciones

Una estrategia popular para obtener modelos computacionalmente eficientes es asumir aproximaciones, como metaheurística y metamodelado (Sun et al., 2012 Cedersund et al., 2016). Las aproximaciones de estado cuasi-estacionario (QSS) y cuasi-equilibrio (QE) de los BRN se investigan en Radulescu et al. (2012). Las modificaciones de los modelos QSS se investigan en Wong et al. (2015). También es común aproximar la dinámica del sistema asumiendo ODE o SDE continuas (Fearnhead et al., 2014). Se prefiere el modelo SDE cuando el número de moléculas es pequeño, ya que el modelo ODE determinista puede ser inexacto (Gillespie y Golightly, 2012). Generalmente es difícil cuantificar los errores de aproximación en los modelos basados ​​en difusión. La difusión estocástica directa-inversa con la aproximación determinista de las propensiones por los datos observados se consideró en Bayer et al. (2016).

La cinética de acción de masas se puede utilizar para obtener una aproximación determinista de CME. Las EDO deterministas correspondientes pueden describir con precisión la dinámica del sistema, siempre que los recuentos de moléculas de todas las especies sean lo suficientemente grandes (Sherlock et al., 2014 Yenkie et al., 2016). Otras aproximaciones de CME asumen las proyecciones de estados finitos, la expansión del tamaño del sistema y los métodos de cierre de momento (Chevaliera y Samadb, 2011 Schnoerr et al., 2017). Estos métodos son atractivos, ya que son fáciles de implementar y eficientes computacionalmente. No requieren la descripción estadística completa y logran una buena precisión si las especies aparecen en grandes cantidades de copias (Schnoerr et al., 2017). Los métodos de cierre de momento que conducen a las ODE acopladas pueden acercarse a la solución CME con una baja complejidad computacional (Bogomolov et al., 2015 Fr & # x000f6hlich et al., 2016 Schilling et al., 2016). Específicamente, el norte-ésimo momento del tamaño de la población depende de su (norte+1) momento, y para cerrar el modelo, el (norte+1) -ésimo momento se aproxima en función de los momentos inferiores (Ruess et al., 2011 Ghusinga et al., 2017). Solo los primeros momentos pueden usarse para aproximar la solución determinista de CME (Schnoerr et al., 2017). Las limitaciones de los métodos de cierre de momento se analizan en Bronstein y Koeppl (2018). Un método de cierre de momento multivariado se desarrolla en Lakatos et al. (2015) para describir la dinámica no lineal de la cinética estocástica. El método de expansión de momento general para la cinética estocástica se deriva de Ale et al. (2013). Las aproximaciones de las probabilidades de estado por sus momentos estadísticos se pueden utilizar para realizar simulaciones eficientes de cinética estocástica (Andreychenko et al., 2015).

El término principal de la aproximación CME en el método de expansión del tamaño del sistema (SSE) corresponde a una aproximación de ruido lineal (LNA). Es la expansión de Taylor de primer orden de la CME determinista con un componente estocástico donde las probabilidades de transición son ruidos gaussianos aditivos. Se pueden incluir otros términos de la expansión de Taylor para mejorar la precisión del modelado (Fr & # x000f6hlich et al., 2016). En Sherlock et al. (2014), el LNA se utiliza para aproximar las reacciones químicas rápidas como un proceso de Markov de tiempo continuo (CTMP), mientras que las reacciones lentas se representan como un proceso de salto de Markov con los peligros que varían en el tiempo. Existen otras variantes del LNA, como un modelo LNA reiniciado (Fearnhead et al., 2014), el LNA con observaciones integradas en el tiempo (Folia y Rattray, 2018) y el LNA con separación de escala de tiempo (Thomas et al. , 2012). El LNA para la ecuación maestra de reacción-difusión (RDME) se calcula en L & # x000f6tstedt (2018). El impacto de los valores de los parámetros sobre las fluctuaciones estocásticas en un LNA de BRN se investiga en Pahle et al. (2012).

El llamado modelo del sistema S es un conjunto de EDO no lineales desacopladas en forma de producto de funciones de ley de potencias (Chou et al., 2006 Meskin et al., 2011 Liu et al., 2012 Iwata et al. , 2014). Tales modelos se justifican asumiendo una linealización multivariante en las coordenadas logarítmicas. Estos modelos proporcionan un buen equilibrio entre la flexibilidad y la precisión, y ofrecen otras propiedades que son particularmente adecuadas para modelar sistemas complejos no lineales. Los modelos del sistema S con restricciones adicionales se asumen en Sun et al. (2012). The S-system modeling of biological pathways is investigated in Mansouri et al. (2015). The S-system model with weighted kinetic orders is obtained in Liu and Wang (2008a). The Bayesian inference for S-system models is investigated in Mansouri et al. (2014).

Polynomial models of biological systems are investigated in Kuepfer et al. (2007), Vrettas et al. (2011), Fey and Bullinger (2010), and Dattner (2015). Rational models as fractions of polynomial functions are examined in Fey and Bullinger (2010), Eisenberg and Hayashi (2014), and Villaverde et al. (2016). The methods for validating polynomial and rational models of BRNs are studied in Rumschinski et al. (2010). The eigenvalues are used in Hori et al. (2013) to obtain a low order linear approximation of the time series data. More generally, the models with differential-algebraic equations (DAEs) are considered in Ashyraliyev et al. (2009), Michalik et al. (2009), Rodriguez-Fernandez et al. (2013), and Deng and Tian (2014). These models have different characteristics than the ODE based models, and they are also more difficult to solve. The review of autoregressive models for parameter inferences including the stability and causality issues is presented in Michailidis and dAlchປuc (2013).

3.3. Other Models of BRNs

There are many other types of BRN models considered in the literature. The birth-death process is a special case of the CTMP having only two states (Daigle et al., 2012 Paul, 2014 Zechner, 2014). It is closely related to a telegraph process (Veerman et al., 2018). A computationally efficient tensor representation of BRNs to facilitate the parameter estimation and sensitivity analysis is devised in Liao et al. (2015). Other computational models for a qualitative description of interactions and behavioral logic in BRNs involve the Petri nets (Mazur, 2012 Sun et al., 2012 Schnoerr et al., 2017), the probabilistic Boolean networks (Liu et al., 2012 Mazur, 2012 Mizera et al., 2014), the continuous time recurrent neural networks (Berrones et al., 2016), and the agent based models (ABMs) (Hussain et al., 2015). The hardware description language (HDL) originally devised to describe the logic of electronic circuits is adopted in Rosati et al. (2018) to model spatially-dependent biological systems with the PDEs. The multi-parameter space was mapped onto a 1D manifold in Zimmer et al. (2014).

The hybrid models generally combine different modeling strategies in order to mitigate various drawbacks of specific strategies (Mikeev and Wolf, 2012 Sherlock et al., 2014 Babtie and Stumpf, 2017). For example, a hybrid model can assume deterministic description of large species populations with the stochastic variations of small populations (Mikeev and Wolf, 2012). The hybrid model consisting of the parametric and non-parametric sub-models can offer some advantages over mechanistic models (von Stosch et al., 2014).

The modeling strategies discussed in this section are summarized in Table 1 . The models are loosely categorized as physical laws, random processes, mathematical models, interaction models and the CME based models. These models are mostly quantitative except the interaction based models which are qualitative. Note that the model properties, such as sloppiness, and the model structures which may be hierarchical, modular or sequential are not distinguished in Table 1 .

Tabla 1

An overview of the main modeling strategies for BRNs.

EstrategiaMotivation and key papers
Physical lawsReaction rates in dynamic equilibrium are functions of reactant concentrations• Kinetic rate lawsJoshia et al., 2006 Chou and Voit, 2009 Engl et al., 2009 Baker et al., 2011 Villaverde et al., 2012 Voit, 2013• Mass action kineticsAngius and Horváth, 2011 Lindera and Rempala, 2015 Wong et al., 2015 Smith and Grima, 2018• Mechanistic modelsChou and Voit, 2009 Pullen and Morris, 2014 von Stosch et al., 2014 White et al., 2016Random processesProbabilistic behavioral description of chemical reactions• Markov processAndrieu et al., 2010 Goutsias and Jenkinson, 2013 Septier and Peters, 2016 Weber and Frey, 2017• Poisson processDaigle et al., 2012 Weber and Frey, 2017 Bronstein and Koeppl, 2018 Reis et al., 2018•਋irth-death processWang et al., 2010 Daigle et al., 2012 Mikelson and Khammash, 2016 Weber and Frey, 2017• Telegraph processWeber and Frey, 2017 Veerman et al., 2018Mathematical modelsAdopted models for dynamic systems• Quasi-state modelsRadulescu et al., 2012 Srivastava, 2012 Thomas et al., 2012 Wong et al., 2015 Liao, 2017 Schnoerr et al., 2017• State space representationAndrieu et al., 2010 Andreychenko et al., 2011 Brim et al., 2013 Weber and Frey, 2017• ODEs, PDEs, SDEs, DDEsJ. O. Ramsay and Cao, 2007 Jia et al., 2011 Liu and Gunawan, 2014 Fages et al., 2015 Teijeiro et al., 2017 Weber and Frey, 2017• Path integral form of ODEsWeber and Frey, 2017• Rational modelSun et al., 2012 Vanlier et al., 2013 Hussain et al., 2015 Villaverde et al., 2016•਍ifferential algebraic eqns.J. O. Ramsay and Cao, 2007 Ashyraliyev et al., 2009 Michalik et al., 2009 Deng and Tian, 2014• Tensor representationLiao et al., 2015 Wong et al., 2015 Smith and Grima, 2018• S-system modelKutalik et al., 2007 Chou and Voit, 2009 Meskin et al., 2011 Liu et al., 2012 Voit, 2013• Polynomial modelVrettas et al., 2011 ჎ška et al., 2017 Kuntz et al., 2017 Weber and Frey, 2017• Manifold mapRadulescu et al., 2012 Mannakee et al., 2016 Septier and Peters, 2016 White et al., 2016Interaction modelsQualitative modeling of chemical interactions• Petri netsChou and Voit, 2009 Liu et al., 2012 Voit, 2013•਋oolean networksChou and Voit, 2009 Emmert-Streib et al., 2012• Neural networksGoutsias and Jenkinson, 2013 von Stosch et al., 2014 Ali et al., 2015 Camacho et al., 2018•ਊgent based modelsCarmi et al., 2013 Goutsias and Jenkinson, 2013 Hussain et al., 2015 Jagiella et al., 2017CME based modelsStochastic and deterministic approximations of CME• Langevin equationThomas et al., 2012 Goutsias and Jenkinson, 2013 Septier and Peters, 2016 Schnoerr et al., 2017 Weber and Frey, 2017 Smith and Grima, 2018•ਏokker-Planck equationLiao et al., 2015 Schnoerr et al., 2017 Weber and Frey, 2017• Reaction rate equationKoeppl et al., 2012 Liu and Gunawan, 2014 Lindera and Rempala, 2015 Loos et al., 2016• Moment closureRuess et al., 2011 Andreychenko et al., 2015 Lakatos et al., 2015 Schilling et al., 2016 Schnoerr et al., 2017 Bronstein and Koeppl, 2018• Linear noise approximationGolightly et al., 2012, 2015 Thomas et al., 2012 Fearnhead et al., 2014 Schnoerr et al., 2017 Whitaker et al., 2017• System size expansionFröhlich et al., 2016 Schnoerr et al., 2017

In order to assess the level of interest in different BRN models in literature, Table S1 presents the number of occurrences for the 25 selected modeling strategies in all references cited in this review. The summary of Table S1 is reproduced in Table 2 with the inserted bar graph, and further visualized as a word cloud in Figure 2 . We observe that differential equations are the most commonly assumed models of BRNs in the literature. About half of the papers cited consider the Markov chain models or their variants, since these models naturally and accurately represent the time sequences of randomly occurring reactions in BRNs. The state space representations are assumed in over one third of the cited papers. Other more common models of BRNs include the mass action kinetics, mechanistic models, and the models involving polynomial functions.

Table 2

The coverage of modeling strategies for BRNs.

A word cloud visualizing the levels of interest in different models of BRNs.

Another viewpoint on BRN models in literature is to consider the publication years of papers. Table 3 shows the number of papers for a given modeling strategy in a given year starting from the year 2005. The dot values in tables represent zero counts to improve the readability. We can observe that the interest in some modeling strategies remain stable over the whole decade, for example, for the models involving state space representations and the models involving differential equations. The number of cited papers is the largest in years 2013 and 2014. The paper counts in Table 3 indicate that the interest in computational modeling of BRNs has been increasing steadily over the past decade.

Table 3

The number of papers concerning models of BRNs in given years.


Contenido

Four isozymes of pyruvate kinase expressed in vertebrates: L (liver), R (erythrocytes), M1 (muscle and brain) and M2 (early fetal tissue and most adult tissues). The L and R isozymes are expressed by the gene PKLR, whereas the M1 and M2 isozymes are expressed by the gene PKM2. The R and L isozymes differ from M1 and M2 in that they are allosterically regulated. Kinetically, the R and L isozymes of pyruvate kinase have two distinct conformation states one with a high substrate affinity and one with a low substrate affinity. The R-state, characterized by high substrate affinity, serves as the activated form of pyruvate kinase and is stabilized by PEP and fructose 1,6-bisphosphate (FBP), promoting the glycolytic pathway. The T-state, characterized by low substrate affinity, serves as the inactivated form of pyruvate kinase, bound and stabilized by ATP and alanine, causing phosphorylation of pyruvate kinase and the inhibition of glycolysis. [3] The M2 isozyme of pyruvate kinase can form tetramers or dimers. Tetramers have a high affinity for PEP, whereas, dimers have a low affinity for PEP. Enzymatic activity can be regulated by phosphorylating highly active tetramers of PKM2 into an inactive dimers. [4]

The PKM gene consists of 12 exons and 11 introns. PKM1 and PKM2 are different splicing products of the M-gene (PKM1 contains exon 9 while PKM2 contains exon 10) and solely differ in 23 amino acids within a 56-amino acid stretch (aa 378-434) at their carboxy terminus. [5] [6] The PKM gene is regulated through heterogenous ribonucleotide proteins like hnRNPA1 and hnRNPA2. [7] Human PKM2 monomer has 531 amino acids and is a single chain divided into A, B and C domains. The difference in amino acid sequence between PKM1 and PKM2 allows PKM2 to be allosterically regulated by FBP and for it to form dimers and tetramers while PKM1 can only form tetramers. [8]

Many Enterobacteriaceae, including E. coli, have two isoforms of pyruvate kinase, PykA and PykF, which are 37% identical in E. coli (Uniprot: PykA, PykF). They catalyze the same reaction as in eukaryotes, namely the generation of ATP from ADP and PEP, the last step in glycolysis, a step that is irreversible under physiological conditions. PykF is allosterically regulated by FBP which reflects the central position of PykF in cellular metabolism. [9] PykF transcription in E. coli is regulated by the global transcriptional regulator, Cra (FruR). [10] [11] [12] PfkB was shown to be inhibited by MgATP at low concentrations of Fru-6P, and this regulation is important for gluconeogenesis. [13]

Glucólisis Editar

There are two steps in the pyruvate kinase reaction in glycolysis. First, PEP transfers a phosphate group to ADP, producing ATP and the enolate of pyruvate. Secondly, a proton must be added to the enolate of pyruvate to produce the functional form of pyruvate that the cell requires. [14] Because the substrate for pyruvate kinase is a simple phospho-sugar, and the product is an ATP, pyruvate kinase is a possible foundation enzyme for the evolution of the glycolysis cycle, and may be one of the most ancient enzymes in all earth-based life. Phosphoenolpyruvate may have been present abiotically, and has been shown to be produced in high yield in a primitive triose glycolysis pathway. [15]

In yeast cells, the interaction of yeast pyruvate kinase (YPK) with PEP and its allosteric effector Fructose 1,6-bisphosphate (FBP,) was found to be enhanced by the presence of Mg 2+ . Therefore, Mg 2+ was concluded to be an important cofactor in the catalysis of PEP into pyruvate by pyruvate kinase. Furthermore, the metal ion Mn 2+ was shown to have a similar, but stronger effect on YPK than Mg 2+ . The binding of metal ions to the metal binding sites on pyruvate kinase enhances the rate of this reaction. [dieciséis]

The reaction catalyzed by pyruvate kinase is the final step of glycolysis. It is one of three rate-limiting steps of this pathway. Rate-limiting steps are the slower, regulated steps of a pathway and thus determine the overall rate of the pathway. In glycolysis, the rate-limiting steps are coupled to either the hydrolysis of ATP or the phosphorylation of ADP, causing the pathway to be energetically favorable and essentially irreversible in cells. This final step is highly regulated and deliberately irreversible because pyruvate is a crucial intermediate building block for further metabolic pathways. [17] Once pyruvate is produced, it either enters the TCA cycle for further production of ATP under aerobic conditions, or is converted to lactic acid or ethanol under anaerobic conditions.

Gluconeogenesis: the reverse reaction Edit

Pyruvate kinase also serves as a regulatory enzyme for gluconeogenesis, a biochemical pathway in which the liver generates glucose from pyruvate and other substrates. Gluconeogenesis utilizes noncarbohydrate sources to provide glucose to the brain and red blood cells in times of starvation when direct glucose reserves are exhausted. [17] During fasting state, pyruvate kinase is inhibited, thus preventing the "leak-down" of phosphoenolpyruvate from being converted into pyruvate [17] instead, phosphoenolpyruvate is converted into glucose via a cascade of gluconeogenesis reactions. Although it utilizes similar enzymes, gluconeogenesis is not the reverse of glycolysis. It is instead a pathway that circumvents the irreversible steps of glycolysis. Furthermore, gluconeogenesis and glycolysis do not occur concurrently in the cell at any given moment as they are reciprocally regulated by cell signaling. [17] Once the gluconeogenesis pathway is complete, the glucose produced is expelled from the liver, providing energy for the vital tissues in the fasting state.

Glycolysis is highly regulated at three of its catalytic steps: the phosphorylation of glucose by hexokinase, the phosphorylation of fructose-6-phosphate by phosphofructokinase, and the transfer of phosphate from PEP to ADP by pyruvate kinase. Under wild-type conditions, all three of these reactions are irreversible, have a large negative free energy and are responsible for the regulation of this pathway. [17] Pyruvate kinase activity is most broadly regulated by allosteric effectors, covalent modifiers and hormonal control. However, the most significant pyruvate kinase regulator is fructose-1,6-bisphosphate (FBP), which serves as an allosteric effector for the enzyme.

Allosteric effectors Edit

Allosteric regulation is the binding of an effector to a site on the protein other than the active site, causing a conformational change and altering the activity of that given protein or enzyme. Pyruvate kinase has been found to be allosterically activated by FBP and allosterically inactivated by ATP and alanine. [18] Pyruvate Kinase tetramerization is promoted by FBP and Serine while tetramer dissociation is promoted by L-Cysteine. [19] [20] [21]

Fructose-1,6-bisphosphate Edit

FBP is the most significant source of regulation because it comes from within the glycolysis pathway. FBP is a glycolytic intermediate produced from the phosphorylation of fructose 6-phosphate. FBP binds to the allosteric binding site on domain C of pyruvate kinase and changes the conformation of the enzyme, causing the activation of pyruvate kinase activity. [22] As an intermediate present within the glycolytic pathway, FBP provides feedforward stimulation because the higher the concentration of FBP, the greater the allosteric activation and magnitude of pyruvate kinase activity. Pyruvate kinase is most sensitive to the effects of FBP. As a result, the remainder of the regulatory mechanisms serve as secondary modification. [9] [23]

Covalent modifiers Edit

Covalent modifiers serve as indirect regulators by controlling the phosphorylation, dephosphorylation, acetylation, succinylation and oxidation of enzymes, resulting in the activation and inhibition of enzymatic activity. [24] In the liver, glucagon and epinephrine activate protein kinase A, which serves as a covalent modifier by phosphorylating and deactivating pyruvate kinase. In contrast, the secretion of insulin in response to blood sugar elevation activates phosphoprotein phosphatase I, causing the dephosphorylation and activation of pyruvate kinase to increase glycolysis. The same covalent modification has the opposite effect on gluconeogenesis enzymes. This regulation system is responsible for the avoidance of a futile cycle through the prevention of simultaneous activation of pyruvate kinase and enzymes that catalyze gluconeogenesis. [25]

Carbohydrate response element binding protein (ChREBP) Edit

ChREBP is found to be an essential protein in gene transcription of the L isozyme of pyruvate kinase. The domains of ChREBP are target sites for regulation of pyruvate kinase by glucose and cAMP. Specifically, ChREBP is activated by a high concentration of glucose and inhibited by cAMP. Glucose and cAMP work in opposition with one another through covalent modifier regulation. While cAMP binds to Ser196 and Thr666 binding sites of ChREBP, causing the phosphorylation and inactivation of pyruvate kinase glucose binds to Ser196 and Thr666 binding sites of ChREBP, causing the dephosphorylation and activation of pyruvate kinase. As a result, cAMP and excess carbohydrates are shown to play an indirect role in pyruvate kinase regulation. [26]

Hormonal control Edit

In order to prevent a futile cycle, glycolysis and gluconeogenesis are heavily regulated in order to ensure that they are never operating in the cell at the same time. As a result, the inhibition of pyruvate kinase by glucagon, cyclic AMP and epinephrine, not only shuts down glycolysis, but also stimulates gluconeogenesis. Alternatively, insulin interferes with the effect of glucagon, cyclic AMP and epinephrine, causing pyruvate kinase to function normally and gluconeogenesis to be shut down. Furthermore, glucose was found to inhibit and disrupt gluconeogenesis, leaving pyruvate kinase activity and glycolysis unaffected. Overall, the interaction between hormones plays a key role in the functioning and regulation of glycolysis and gluconeogenesis in the cell. [27]

Inhibitory effect of metformin Edit

Metformin, or dimethylbiguanide, is the primary treatment used for type 2 diabetes. Metformin has been shown to indirectly affect pyruvate kinase through the inhibition of gluconeogenesis. Specifically, the addition of metformin is linked to a marked decrease in glucose flux and increase in lactate/pyruvate flux from various metabolic pathways. Although metformin does not directly affect pyruvate kinase activity, it causes a decrease in the concentration of ATP. Due to the allosteric inhibitory effects of ATP on pyruvate kinase, a decrease in ATP results in diminished inhibition and the subsequent stimulation of pyruvate kinase. Consequently, the increase in pyruvate kinase activity directs metabolic flux through glycolysis rather than gluconeogenesis. [28]

Gene Regulation Edit

Heterogenous ribonucleotide proteins (hnRNPs) can act on the PKM gene to regulate expression of M1 and M2 isoforms. PKM1 and PKM2 isoforms are splice variants of the PKM gene that differ by a single exon. Various types of hnRNPs such as hnRNPA1 and hnRNPA2 enter the nucleus during hypoxia conditions and modulate expression such that PKM2 is up-regulated. [29] Hormones such as insulin up-regulate expression of PKM2 while hormones like tri-iodothyronine (T3) and glucagon aid in down-regulating PKM2. [30]

Deficiency Edit

Genetic defects of this enzyme cause the disease known as pyruvate kinase deficiency. En esta condición, la falta de piruvato quinasa ralentiza el proceso de glucólisis. Este efecto es especialmente devastador en las células que carecen de mitocondrias, porque estas células deben usar la glucólisis anaeróbica como su única fuente de energía porque el ciclo de TCA no está disponible. For example, red blood cells, which in a state of pyruvate kinase deficiency, rapidly become deficient in ATP and can undergo hemolysis. Therefore, pyruvate kinase deficiency can cause chronic nonspherocytic hemolytic anemia (CNSHA). [31]

PK-LR gene mutation Edit

Pyruvate kinase deficiency is caused by an autosomal recessive trait. Mammals have two pyruvate kinase genes, PK-LR (which encodes for pyruvate kinase isozymes L and R) and PK-M (which encodes for pyruvate kinase isozyme M1), but only PKLR encodes for the red blood isozyme which effects pyruvate kinase deficiency. Over 250 PK-LR gene mutations have been identified and associated with pyruvate kinase deficiency. DNA testing has guided the discovery of the location of PKLR on chromosome 1 and the development of direct gene sequencing tests to molecularly diagnose pyruvate kinase deficiency. [32]

Applications of pyruvate kinase inhibition Edit

Reactive Oxygen Species (ROS) Inhibition Edit

Reactive oxygen species (ROS) are chemically reactive forms of oxygen. In human lung cells, ROS has been shown to inhibit the M2 isozyme of pyruvate kinase (PKM2). ROS achieves this inhibition by oxidizing Cys358 and inactivating PKM2. As a result of PKM2 inactivation, glucose flux is no longer converted into pyruvate, but is instead utilized in the pentose phosphate pathway, resulting in the reduction and detoxification of ROS. In this manner, the harmful effects of ROS are increased and cause greater oxidative stress on the lung cells, leading to potential tumor formation. This inhibitory mechanism is important because it may suggest that the regulatory mechanisms in PKM2 are responsible for aiding cancer cell resistance to oxidative stress and enhanced tumorigenesis. [33] [34]

Phenylalanine inhibition Edit

Phenylalanine is found to function as a competitive inhibitor of pyruvate kinase in the brain. Although the degree of phenylalanine inhibitory activity is similar in both fetal and adult cells, the enzymes in the fetal brain cells are significantly more vulnerable to inhibition than those in adult brain cells. A study of PKM2 in babies with the genetic brain disease phenylketonurics (PKU), showed elevated levels of phenylalanine and decreased effectiveness of PKM2. This inhibitory mechanism provides insight into the role of pyruvate kinase in brain cell damage. [35] [36]

Pyruvate Kinase in Cancer Edit

Cancer cells have characteristically accelerated metabolic machinery and Pyruvate Kinase is believed to have a role in cancer. When compared to healthy cells, cancer cells have elevated levels of the PKM2 isoform, specifically the low activity dimer. Therefore, PKM2 serum levels are used as markers for cancer. The low activity dimer allows for build-up of phosphoenol pyruvate (PEP), leaving large concentrations of glycolytic intermediates for synthesis of biomolecules that will eventually be used by cancer cells. [8] Phosphorylation of PKM2 by Mitogen-activated protein kinase 1 (ERK2) causes conformational changes that allow PKM2 to enter the nucleus and regulate glycolytic gene expression required for tumor development. [37] Some studies state that there is a shift in expression from PKM1 to PKM2 during carcinogenesis. Tumor microenvironments like hypoxia activate transcription factors like the hypoxia-inducible factor to promote the transcription of PKM2, which forms a positive feedback loop to enhance its own transcription. [8]

A reversible enzyme with a similar function, pyruvate phosphate dikinase (PPDK), is found in some bacteria and has been transferred to a number of anaerobic eukaryote groups (for example, Streblomastix, Giardia, Entamoeba, y Trichomonas), it seems via horizontal gene transfer on two or more occasions. In some cases, the same organism will have both pyruvate kinase and PPDK. [38]


Key Concepts and Summary

Systems at equilibrium can be disturbed by changes to temperature, concentration, and, in some cases, volume and pressure volume and pressure changes will disturb equilibrium if the number of moles of gas is different on the reactant and product sides of the reaction. The system’s response to these disturbances is described by Le Châtelier’s principle: The system will respond in a way that counteracts the disturbance. Not all changes to the system result in a disturbance of the equilibrium. Adding a catalyst affects the rates of the reactions but does not alter the equilibrium, and changing pressure or volume will not significantly disturb systems with no gases or with equal numbers of moles of gas on the reactant and product side.

Disturbio Observed Change as Equilibrium is Restored Direction of Shift Effect on K
reactant added added reactant is partially consumed toward products ninguno
product added added product is partially consumed toward reactants ninguno
decrease in volume/increase in gas pressure pressure decreases toward side with fewer moles of gas ninguno
increase in volume/decrease in gas pressure pressure increases toward side with more moles of gas ninguno
temperature increase heat is absorbed toward products for endothermic, toward reactants for exothermic cambios
temperature decrease heat is given off toward reactants for endothermic, toward products for exothermic cambios
Tabla 2. Effects of Disturbances of Equilibrium and K

Chemistry End of Chapter Exercises

Under what conditions will decomposition in a closed container proceed to completion so that no CaCO3 remains?

Is an equilibrium among CH4, O2, CO2y H2O established under these conditions? Explica tu respuesta.

(a) Does the equilibrium constant for the reaction increase, decrease, or remain about the same as the temperature increases?


7.3: Chemical Equilibrium—Part 1: Forward and Reverse Reactions - Biology

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Activation energy is the energy needed to initiate a chemical reaction between reactants that are present. The source is often supplied by thermal energy which causes molecules to move faster and collide with one another, causing the bonds of the reactants to break.

Thus, the original reactants required free energy for the reaction to occur. Represented as the uphill part of this curve, this is the amount of activation energy for the reaction. At the peak, known as the transition state, the unbound molecules are now in unstable condition. As atoms reattach with new bonds, they release free energy into the environment, which is shown as the downhill portion of the reaction.

While humans metabolize sugar and fat for energy, if thermal energy were used to break down these molecules, so much free energy would be released as heat that the proteins in the cell would denature. Instead, substances known as catalysts are specifically added to regulate the rate of metabolism, like speeding it up. For example, a biological catalyst, an enzyme, lowers the activation energy required to break bonds, and allows reactions to occur at reasonable rates without cellular damage.

7.7: Activation Energy

Activation energy is the minimum amount of energy necessary for a chemical reaction to move forward. The higher the activation energy, the slower the rate of the reaction. However, adding heat to the reaction will increase the rate, since it causes molecules to move faster and increase the likelihood that molecules will collide. The collision and breaking of bonds represents the uphill phase of a reaction and generates the transition state. The transition state is an unstable high-energy state of the reactants. The formation of new chemical bonds and end products, and the release of free energy is the the downhill phase of the reaction. Catalysts increase the rate of a reaction by lowering the activation energy. For example, in biology, enzymes that metabolize sugar and fats increase the rate at which their breakdown happens and at the same time, prevent the overproduction of free energy that would otherwise denature proteins in the cell.

Catalysts

A catalyst is a substance that increases the rate of a reaction by lowering the activation energy, and in the process, regenerates itself. A catalyst provides an alternative pathway or mechanism for the reaction to take place and it accelerates both the forward and reverse reactions. In biology, enzymes are examples of catalysts because they lower the activation energy required for reactions in cellular metabolism.

For example, humans metabolize sugar and fat for energy. Enzymes are vital to humans for breaking down these molecules, because if thermal energy alone were to be used, the free energy released in the form of heat would cause proteins in the cell to denature. Furthermore, thermal energy would non-specifically catalyze all reactions. However, enzymes only bind to specific chemical reactants, called substrates, and lower their activation energy to catalyze selective cellular reactions.

Robinson, Peter K. &ldquoEnzymes: Principles and Biotechnological Applications.&rdquo Ensayos de bioquímica 59 (November 15, 2015): 1&ndash41. [Fuente]


Geology and Climate

El co2 bubbles in this photograph contain carbon that is completing (or just beginning) its several-million-year journey from the atmosphere to the ocean to marine organisms’ carbonate structures to ocean sediment to limestone subducted beneath a tectonic plate to release by magma heating and return to the surface by volcanism to begin the cycle once more. The diagram further down the page is a schematic representation of this pathway. Along the way, the carbon’s journey might have been interrupted by more rapid reactions, such as incorporation into organic molecules via photosynthesis, but as the organics decay most of the carbon on the oxygen-rich Earth ends up in its most stable oxidized form, as CO2 and carbonate.


This photo shows an ocean acidification experiment the Earth has been carrying out in a few localized areas for a very long time. The bubbles are essentially pure CO2 being emitted from the shallow floor of the Mediterranean Sea off the volcanic island of Ischia in Italy’s Bay of Naples. Unlike the mixture of hot gases and liquids emitted by the thermal vents at the juncture of tectonic plates in the deep ocean, the vents here emit the CO2 at ambient temperature. The pH of the sea in the vent area can be as low as 7.3, increasing to the usual 8.2 about 150 m from the vents. Studies of the biodiversity in this setting can help us understand the consequences of ocean acidification by increasing fossil fuel CO2 emisiones.

“Venting of volcanic CO2 at a Mediterranean site off the island of Ischia provides the opportunity to observe changes in the community structure of a rocky shore ecosystem along gradients of decreasing pH close to the vents. Groups such as sea urchins, coralline algae and stony corals decline in abundance or vanish completely with decreasing pH. Sea grasses and brown algae benefit from elevated CO2 availability close to the vent by increasing their biomass. Similar high CO2/low pH conditions are on the verge of progressively developing ocean-wide through the uptake of fossil-fuel CO2 by the surface ocean.” (U. Riebesell, Naturaleza 2008, 454, 46-47)

CO2 is stabilized by delocalization of its π electrons that make the compound about 108 kJ·mol –1 more stable than calculated from the bond enthalpy of two isolated carbon-oxygen double bonds.


7.3: Chemical Equilibrium—Part 1: Forward and Reverse Reactions - Biology

a Loschmidt Laboratories, Department of Experimental Biology and RECETOX, Faculty of Science, Masaryk University, Kamenice 5/A13, 625 00 Brno, Czech Republic
Correo electrónico: [email protected], [email protected]

b International Clinical Research Center, St. Anne's University Hospital Brno, Pekarska 53, 656 91 Brno, Czech Republic

Abstracto

Substrate inhibition is the most common deviation from Michaelis–Menten kinetics, occurring in approximately 25% of known enzymes. It is generally attributed to the formation of an unproductive enzyme–substrate complex after the simultaneous binding of two or more substrate molecules to the active site. Here, we show that a single point mutation (L177W) in the haloalkane dehalogenase LinB causes strong substrate inhibition. Surprisingly, a global kinetic analysis suggested that this inhibition is caused by binding of the substrate to the enzyme–product complex. Molecular dynamics simulations clarified the details of this unusual mechanism of substrate inhibition: Markov state models indicated that the substrate prevents the exit of the halide product by direct blockage and/or restricting conformational flexibility. The contributions of three residues forming the possible substrate inhibition site (W140A, F143L and I211L) to the observed inhibition were studied by mutagenesis. An unusual synergy giving rise to high catalytic efficiency and reduced substrate inhibition was observed between residues L177W and I211L, which are located in different access tunnels of the protein. These results show that substrate inhibition can be caused by substrate binding to the enzyme–product complex and can be controlled rationally by targeted amino acid substitutions in enzyme access tunnels.


Ver el vídeo: Equilibrio Químico Parte 1 (Agosto 2022).